[發(fā)明專利]托吡卡胺眼用溫度敏感原位凝膠及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310179811.8
• 申請日: 2013-05-15
• 公開（公告）號: CN103239390A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張恩娟;李曼;邢茂;胡雪蓮
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/4409;A61K47/38;A61K47/34;A61P27/02;A61P27/10
• 代理公司: 北京同恒源知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種藥物新制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

目前，普遍應(yīng)用的眼用制劑劑型有滴眼液、眼膏劑和眼用凝膠劑。滴眼液滴入眼內(nèi)后，由于結(jié)膜和鼻淚管流失，只有5%的劑量被吸收進(jìn)入眼內(nèi)，需要增加給藥次數(shù)來維持藥物濃度；眼膏劑通常以油脂性材料作為基質(zhì)，油膩感強，使用后視力模糊；眼用凝膠劑是以親水性聚合物為載體，有較好的生物相容性，為半固體狀態(tài)，可延長藥物的作用時間，減小用藥次數(shù)，但給藥劑量不易控制且給藥時易引起眼睛劃傷。

眼用溫度敏感原位凝膠（ophthalmic?thermosensitive?in-situ-gel）是一類同時具有液體制劑與凝膠制劑雙重優(yōu)勢的劑型。其在常溫下呈液態(tài)，當(dāng)暴露于生理狀態(tài)后，立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為半固體的凝膠狀態(tài)，可較長時間與作用部位緊密粘附，達(dá)到延長眼部滯留時間，利于藥物充分吸收，提高生物利用度的目的，同時解決了滴眼液持續(xù)時間短、眼膏劑使用后視力模糊、眼用凝膠劑給藥劑量不易控制的問題，有助于提高患者順應(yīng)性及治療效果。

托吡卡胺（Tropicamide）能阻滯乙酰膽堿引起的虹膜括約肌及睫狀肌興奮作用，臨床主要用于眼底檢查、成人驗光時散瞳及睫狀肌麻痹劑，亦可用于青少年假性近視、中間性近視及預(yù)防青少年近視。目前，市場上的托吡卡胺制劑只有托吡卡胺滴眼液，其使用方法是以0.25%～0.5%溶液滴眼，每次1滴，每隔5分鐘連續(xù)給藥，直至散瞳完全。該滴眼液同樣存在持續(xù)時間短、需要增加給藥次數(shù)來維持藥物濃度的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種托吡卡胺眼用溫度敏感原位凝膠，克服現(xiàn)有托吡卡胺滴眼液存在的問題，延長藥物在眼內(nèi)的滯留時間，利于藥物充分吸收，提高生物利用度，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性和治療效果。

為達(dá)到上述目的，經(jīng)研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

1．托吡卡胺眼用溫度敏感原位凝膠，其處方按質(zhì)量百分比計由以下組分組成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆407?20%-21%，泊洛沙姆188?5%-9%，粘附性材料0.5-1%，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.9%，防腐劑0.01%-0.05%，余量為注射用水。

泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚，最早由美國Wyandotte公司生產(chǎn)，商品名為普朗尼克（Pluronic），一定濃度的泊洛沙姆水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)，即在較低溫度下是自由流動的液體，在較高溫度下則形成澄明的凝膠。由于單獨使用一種型號的泊洛沙姆在低濃度時無法獲得理想的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變溫度，需冷藏后才能以液體狀態(tài)給藥，給患者用藥帶來極大的不便，在高濃度時又會對眼睛造成一定損害，因此，本發(fā)明通過配伍使用兩種型號的泊洛沙姆，在合適濃度下，即可使托吡卡胺眼用溫度敏感原位凝膠在儲藏條件（≤25℃）下的相變溫度為25～26℃，便于在室溫（25℃）環(huán)境下給藥，在淚液稀釋后相變溫度又變?yōu)?2～34℃，便于在眼表溫度（32～34℃）下形成凝膠，以延長藥物在眼內(nèi)的滯留時間。采用上述配伍，不僅避免了采用高濃度泊洛沙姆可能對眼睛造成的損害，又方便患者用藥，提高患者順應(yīng)性。

粘附性材料的加入提高了制劑的粘度和生物粘附性能，延緩藥物釋放，進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。優(yōu)選的，所述粘附性材料為羥丙基甲基纖維素（HPMC）、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙烯醇（PVA）中的一種或多種混合。由于托吡卡胺結(jié)構(gòu)中的叔胺和吡啶官能團(tuán)顯堿性，與卡波姆結(jié)構(gòu)中的羧基可能發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致絮凝，同時考慮到材料的經(jīng)濟性，所述粘附性材料更優(yōu)選為羥丙甲基纖維素，如HPMC?K4M和HPMC?E50。

優(yōu)選的，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。

優(yōu)選的，所述防腐劑為尼泊金酯類防腐劑。

作為優(yōu)選技術(shù)方案1，所述托吡卡胺眼用溫度敏感原位凝膠的處方按質(zhì)量百分比計由以下組分組成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40720%，泊洛沙姆1885%，羥丙基甲基纖維素K4M0.5%或羥丙基甲基纖維素E501%，氯化鈉0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量為注射用水。

作為優(yōu)選技術(shù)方案2，所述托吡卡胺眼用溫度敏感原位凝膠的處方按質(zhì)量百分比計由以下組分組成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40721%，泊洛沙姆1888%，羥丙基甲基纖維素K4M0.5%，氯化鈉0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量為注射用水。