[發(fā)明專利]酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310178912.3
• 申請日: 2013-05-14
• 公開（公告）號: CN103230381A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宗莉;王扣存;張文晶;譚震
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K47/38;A61K31/437;A61P25/20
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸的制劑組成和該制劑的制備方法。

背景技術(shù)

失眠是一種常見的心理和生理疾病，嚴(yán)重影響了人們的日常生活。失眠的癥狀一般包括入睡困難、睡眠表淺、易醒、早醒。其中，早醒是指比正常情況早2～3小時或更長時間覺醒且不能再次入睡的現(xiàn)象。目前臨床中沒有一種治療早醒的藥物，因為安眠藥的有效作用時間一般在4－6小時，按常規(guī)睡前服藥，治療早醒癥狀是無法奏效，這也是睡眠障礙治療中的一個空白。如果服用具有緩釋作用的安眠藥物以延長睡眠時間，往往會造成次日早晨的藥物殘余效應(yīng)，影響正常工作、生活。為了給早醒患者提供一種有效的治療方案，研制一種安眠藥物的擇時脈沖控釋制劑，使患者在凌晨2點左右覺醒前獲得一有效血藥濃度，從而延長患者的睡眠時間。

酒石酸唑吡坦（Zolpidem-Tartrate）是新一代非苯二氮卓類催眠藥，化學(xué)名為N,N6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，是一種γ－氨基丁酸A－苯二氮受體激動劑，可選擇性拮抗γ－氨基丁酸Ａ（GABA－A）復(fù)合受體而促進GABA的作用，具有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用，臨床中只用于催眠。唑吡坦與苯二氮卓類藥物相比，后遺作用較小，長期使用本品，較少產(chǎn)生耐受性和依賴性，幾乎不引起反跳性失眠，是非苯二氮卓類的首選藥物。

酒石酸唑吡坦具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，口服吸收迅速，起效快，能幫助失眠者在15-30分鐘內(nèi)入睡。生物利用度約為70%，用藥0.5～3小時后血藥濃度達峰值，持續(xù)作用時間不到6小時。半衰期短，為1.4-3.8小時，沒有第二天的殘余效應(yīng)。1993年在美國上市，商品名為1996年在中國上市，產(chǎn)品為思諾思。2005年酒石酸唑吡坦緩釋片劑（Ambian?CR）在美國上市。

CN1334729A公布了一種唑吡坦或其鹽的控釋劑型，該劑型中所含藥物可在預(yù)定時間呈現(xiàn)雙相釋放，其中第一相為速釋相，第二相為緩釋相。CN100415216C、CN101884619A?CN102552107、CN102600097A等專利公布了唑吡坦或其鹽的緩控釋制劑，其中也多為雙相釋藥機制。CN101574328A公布了一種用于早醒患者的唑吡坦鹽脈沖微丸制劑，其特征是外層時滯層用含季銨鹽基團的丙烯酸樹脂包衣，空白丸芯與時滯層之間為藥物層和有機酸層。使用該技術(shù)制備的微丸，其時滯約4小時，時滯后2小時內(nèi)釋放>90%。

關(guān)于擇時脈沖微丸制劑，CN102764243A公開了一種脈沖釋放微丸，由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、藥物層、隔離層、調(diào)節(jié)釋放層和保護層。釋放調(diào)節(jié)層由不同pH下溶解的腸溶材料與多元酸/鹽、增塑劑、抗粘劑組成，因此微丸的釋放與pH相關(guān)，在不同個體間會產(chǎn)生差距。CN101269056A和CN101269059A介紹了一種脈沖微丸的制備方法，其基本結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外分別為含藥速釋丸芯、堿性層、遲滯層，其中遲滯層含有聚丙烯酸樹脂Ⅲ，然而，該技術(shù)所制備的脈沖微丸在時滯之后3小時才將藥物釋放完全，釋藥速率緩慢。CN1488332A公開的脈沖釋放口服制劑及制備方法，以及CN1261533A公開的口服擇時控釋系統(tǒng)，均為多重包衣制備具有不同時滯片芯或顆粒的技術(shù)。CN1404389A公開了由一種或多種珠粒組成的劑型，除了快速釋放的珠粒之外，每一種珠粒至少含有兩層包衣膜。

本發(fā)明屬于一種擇時脈沖控釋微丸，制劑的目標(biāo)是經(jīng)一定時滯后迅速且完全的釋放藥物，其具有二個鮮明的釋藥特征：延時和脈沖釋藥。但是為了達到延時，微丸外層需包裹一層水不溶性高分子材料，因此時滯后要獲得一脈沖式快速釋放，存在工藝上的難度。通常的技術(shù)其時滯后的釋藥速率往往不理想，已經(jīng)公開的數(shù)據(jù)一般為時滯之后2小時期間內(nèi)釋藥量>80％，或時滯之后3小時期間內(nèi)藥物釋放量>90％，本發(fā)明的目的是克服上述技術(shù)的不足，提供一種擇時釋放的速釋制劑，即制劑經(jīng)4小時時滯后1小時內(nèi)的藥物釋放量>90％。同時本發(fā)明所使用的輔料易得，生產(chǎn)工藝簡單易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對早醒人群的睡眠特征，提供一種酒石酸唑吡坦的擇時脈沖控釋微丸制劑。用于睡前服藥，經(jīng)過一段時滯后快速釋藥，使患者在即將覺醒時獲得有效血濃，從而延長患者的睡眠時間。時滯長短為約4小時，4小時時滯內(nèi)釋藥量低于含藥量的10%；時滯后的1小時期間的釋藥量為含藥量的90%以上。