[發明專利]一種制備(5R,6S)-5,6-二苯基嗎啉-2-酮的新方法

無效

• 申請號: 201310177915.5
• 申請日: 2013-05-13
• 公開（公告）號: CN104151259A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 陳宇;陳歡生;鄒青;梁俊;高梓豐
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32;C07C227/18;C07C229/14
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種制備(5R，6S)-5，6-二苯基嗎啉-2-酮(I)的新方法。

背景技術

(5R，6S)-5，6-二苯基嗎啉-2-酮(I)，是許多活性分子的重要中間體，如具有殺菌活性的分子nakadomarin?A、具有抗腫瘤活性的分子spirotryprostatin?B等。

目前介紹(5R，6S)-5，6-二苯基嗎啉-2-酮(I)合成的方法并不多見，文獻JOC，2005，6653以及JACS，1988，1547都描繪了相同的方法：

該方法以(1S，2R)-2-胺基-1，2-二苯基乙醇為原料，先與溴乙酸乙酯反應，在胺基上進行取代。而后為了使得關環反應順利進行，必需要對胺基進行叔丁氧羰基保護。隨后在酸的催化下關環，形成六元環。最后還需要通過三氟醋酸脫保護，再經過堿化游離，最終得到(5R，6S)-5，6-二苯基嗎啉-2-酮(I)。

據我們所知，這也是目前唯一的制備方法。但是這條路線存在著以下缺陷：首先為了促使關環反應的順利進行，必需先要對胺基進行保護。但最后還要進行脫保護，這樣不僅操作煩瑣，而且大大提高了成本。其次，反應過程中需要使用到大量強致癌的苯以及氯仿作為溶劑，對人體和環境非常有害。此外，這條路線步驟較多，總收率低。這些缺陷顯示該方法并不利于工業化生產。

故按照現有技術存在的種種缺陷限制了以工業規模制備(5R，6S)-5，6-二苯基嗎啉-2-酮(I)。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的缺陷，提供了一種制備(5R，6S)-5，6-二苯基嗎啉-2-酮(I)的新方法。本方法具有路線短、成本低、環境友好、操作簡便等優點，適合工業化生產。

本發明具體包括如下步驟：

(1)(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)與甘氨酸反應生成2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)；

(2)化合物(III)與酸成鹽，形成2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸酸式鹽(IV)；

(3)化合物(IV)在關環試劑作用下發生關環反應得到(5R，6S)-5，6-二苯基嗎啉-2-酮(I)。

本發明所涉及到的反應可以用如下的反應式來表示：

本發明所述從(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)與甘氨酸反應制備2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反應是在溶劑中進行的，所用的溶劑選自水和以下溶劑的混合：四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇。

本發明所述從(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)與甘氨酸反應制備2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反應是在堿存在下進行的，所用的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑。

本發明所述從(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)與甘氨酸反應制備2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反應需要使用相轉移催化劑，所用的相轉移催化劑選自：四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、18冠-6。

上述從(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)與甘氨酸制備2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反應的操作過程大致如下：

在反應瓶中將(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)、相轉移催化劑、堿以及溶劑混合后，在合適的溫度下，滴加甘氨酸的水溶液。滴加完畢后，減壓除去有機溶劑，用稀鹽酸調解pH至為中性，固體析出，過濾烘干即得2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)，直接進行下一步反應。

本發明所述從2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)制備2-[(1R，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸酸式鹽(IV)的反應需要使用酸，所用的酸選自：氯化氫溶液、溴化氫溶液、甲磺酸、對甲苯磺酸、硫酸、磷酸。氯化氫或溴化氫溶液是將氯化氫氣體或溴化氫氣體通入到相應的溶劑中形成的，所用的溶劑選自：水、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺。