[發(fā)明專利]鹽酸戊乙奎醚注射液的工業(yè)化生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310177513.5
• 申請日: 2013-05-14
• 公開（公告）號: CN103271872A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鮑銳;余建紅;葉兵;劉忠榮
• 申請（專利權(quán)）人: 成都自豪藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/439;A61P39/02;A61P25/28;A61P25/02
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鹽酸戊乙奎醚注射液的工業(yè)化生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

鹽酸戊乙奎醚即3-（2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙氧基）奎寧環(huán)烷鹽酸，分子式為：C₂₀H₂₉NO₂.HCl

該化合物是由中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)計開發(fā)的一種強(qiáng)效抗膽堿藥物，具有選擇性M₁、M₃和N₁、N₂受體拮抗作用，對中樞和外周均顯示很強(qiáng)抗膽堿作用，而對M₂受體無明顯作用，可避免阿托品因缺乏M受體亞型選擇性所致的心動過速與阻斷突觸前膜M₂受體調(diào)節(jié)功能，因此長效而副作用較少，在1999年由成都力思特制藥股份有限公司以鹽酸戊乙奎醚注射液，其商品名為長托寧獨(dú)家上市，臨床上已廣泛運(yùn)用于有機(jī)磷毒物中毒急救和麻醉前給藥。

鹽酸戊乙奎醚注射液的穩(wěn)定性研究報道較少，CN102525909專利報道其經(jīng)過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸戊乙奎醚溶解水后直接過濾、灌封、滅菌，長期穩(wěn)定性放置會出現(xiàn)pH上升導(dǎo)致含量變化，成為不合格的注射液藥品。該專利采用特定濃度的鹽酸溶液，再加入部分注射用水后調(diào)節(jié)pH4.6-4.8，再定容制備注射液。該方法步驟繁復(fù)，實(shí)際生產(chǎn)中工序較多，可操作性差，該方法是否適于工業(yè)化大生產(chǎn)還不可知。

CN102525910專利則報道解決鹽酸戊乙奎醚溶于水后直接灌封于預(yù)先不同濃度酸處理的安培瓶或西林瓶來解決長期穩(wěn)定性放置會出現(xiàn)pH上升導(dǎo)致含量變化的問題，這種方法在實(shí)際生產(chǎn)中，需要預(yù)先用酸處理清洗上萬乃至百萬的安培瓶或西林瓶，不能保證清洗徹底；另一方面是，酸溶液對不銹鋼設(shè)備腐蝕，還有洗滌酸增加洗滌次數(shù)導(dǎo)致安培瓶或西林瓶破損率增加。

因此，亟待一種操作簡便，且能夠保證鹽酸戊乙奎醚注射液良好穩(wěn)定性的工業(yè)化大生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便，適于工業(yè)化大生產(chǎn)的鹽酸戊乙奎醚注射液的工業(yè)化生產(chǎn)方法。

本發(fā)明提供了鹽酸戊乙奎醚注射液的工業(yè)化生產(chǎn)方法，在鹽酸戊乙奎醚注射液制備過程中，以酸調(diào)節(jié)4.0≤pH＜4.6后，灌裝、滅菌，即得注射液。

進(jìn)一步地，具體操作步驟如下：

（1）取鹽酸戊乙奎醚，加注射用水至全量，活性炭吸附后，脫炭溶液備用；

（2）脫炭溶液加酸調(diào)節(jié)4.0≤pH＜4.6后，灌裝，滅菌，即得注射液。

進(jìn)一步地，加酸調(diào)節(jié)pH至4.00-4.59。

更進(jìn)一步地，加酸調(diào)節(jié)pH至4.0-4.3。

其中，所述酸選自甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或磷酸緩沖鹽。

進(jìn)一步地，所述酸選自鹽酸、硫酸或磷酸。

進(jìn)一步地，所述酸濃度為0.005-0.30mol/L。

更進(jìn)一步地，所述酸濃度為0.01-0.10mol/L。

其中，滅菌采用濕熱滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間15-30分鐘。

其中，活性炭用量為注射用水全量的0.01-0.05%w/v。

本發(fā)明通過放大實(shí)驗(yàn)對比可知，CN102525909的生產(chǎn)方法雖然能夠保證注射液的穩(wěn)定性，然而，其方法重復(fù)性較差，受外界因素影響較大，用于工業(yè)化大生產(chǎn)時，可控性較差，甚至無法滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)。而本發(fā)明工藝生產(chǎn)得到的注射液，在放大生產(chǎn)過程中仍符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，表明本發(fā)明在大生產(chǎn)中仍具備良好的可控性，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明鹽酸戊乙奎醚注射液的生產(chǎn)方法，工業(yè)化可操作性強(qiáng)，所得注射液穩(wěn)定性良好，無需特殊貯藏條件，就能有效避免注射液長期放置引起pH、有關(guān)物質(zhì)、含量及相關(guān)指標(biāo)等質(zhì)量變化，為產(chǎn)品的安全性和臨床療效帶來了有效保障。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1鹽酸戊乙奎醚注射液的制備

處方：

鹽酸戊乙奎醚：????100.0g

注射用水：????????加至100000ml

制備工藝：稱取鹽酸戊乙奎醚100.0g，加100000ml注射用水溶解，加入0.01%（按配制總體積w/v計算）的活性炭，攪拌10分鐘，用5um鈦棒循環(huán)脫碳15分鐘。用0.05mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=4.00，經(jīng)中間質(zhì)控檢測，測得pH為3.99，含量為99.6%。藥液用0.22um的濾膜精濾后分別灌封于已清洗干凈的低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，經(jīng)121℃濕熱滅菌15分鐘，燈檢，制得成品。成品檢測結(jié)果見下表1：

表1