[發明專利]一種藥用化合物阿司匹林丁香酚酯的制備方法

有效

• 申請號: 201310176925.7
• 申請日: 2013-05-14
• 公開（公告）號: CN104151167A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 李劍勇;劉希望;楊亞軍;張繼瑜
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所
• 主分類號: C07C69/86
• 分類號: C07C69/86;C07C67/14
• 代理公司: 蘭州中科華西專利代理有限公司 62002
• 代理人: 馬正良

技術領域

本發明涉及一種藥用化合物阿司匹林丁香酚酯新的相轉移催化的制備方法。?

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背景技術

炎癥是威脅人類和動物健康的一種常見病和多發病，糖皮質激素類甾體抗炎藥能有效控制感染性炎癥和非感染性炎癥，但長期使用易引起腎上腺皮質的功能衰退等并發癥。而非甾體抗炎藥通常比甾體抗炎藥毒副作用小得多，阿司匹林就是具有優良抗炎鎮痛作用的非甾體抗炎藥代表。為了有效控制相關炎癥疾病，開發新型、高效、安全的非甾體抗炎藥一直是新藥研發的熱點。?

丁香酚系中藥桃金娘科屬植物丁香揮發油中的主要成分。藥理研究結果表明，其具有解熱、鎮痛、抗炎、抗氧化、抗血栓形成等藥理活性。但是丁香酚中含有酚羥基，具有揮發性和刺激性，室溫放置也不穩定，影響了其應用。此外，阿司匹林長期大量的使用對胃腸道也有損傷。?

中國專利公開一種“丁香酚阿司匹林酯藥用化合物及其制劑和制備方法”（ZL2008?1?0017950.X），該方法將乙酰水楊酸用二氯亞砜制備得到其酰氯，然后將酰氯稀釋后（苯或三氯甲烷）冰浴條件下滴加到丁香酚的水溶液中，該水溶液中含有氫氧化鈉和聚乙二醇-1000（PEG-1000），滴加完畢后繼續反應2-5h，靜置分層，有機相減壓濃縮得固體物，用甲醇重結晶可得化合物阿司匹林丁香酚酯。該反應產率低，反應時間較長；選用的稀釋溶劑毒性較大；相轉移催化劑PEG-1000容易與有機溶劑、水溶液、反應產物形成粘稠狀混合物，使得后處理繁瑣，導致產率不高，影響阿司匹林丁香酚酯的應用。?

發明內容

為了消除丁香酚和阿司匹林的副作用，提高阿司匹林丁香酚酯的產率，本發明的目的在于提供一種藥用化合物阿司匹林丁香酚酯的新的制備方法。本發明利用前藥原理，通過化學反應使阿司匹林丁香酚結合，屏蔽羧基和酚羥基，形成了新的藥用化合物阿司匹林丁香酚酯。?

本發明的目的是采用如下技術方案來達到：?

一種藥用化合物阿司匹林丁香酚酯的制備方法，其特征在于：在裝有電熱磁力攪拌器、回流裝置的圓底燒瓶中加入乙酰水楊酸（阿司匹林），氯化亞砜（SOCl₂），滴入10滴N,N-二甲基甲酰胺（DMF），緩慢加熱到70℃保溫反應2h，用氫氧化鈉（NaOH）水溶液中和反應釋放的酸性氣體，減壓（-0.08?Mpa）蒸除未反應的氯化亞砜，將生成的酰氯稀釋于新蒸的有機溶劑四氫呋喃（THF）中待用；在三口圓底燒瓶中加入丁香酚，5%的相轉移催化劑四丁基溴化銨（TBAB）和氫氧化鈉水溶液，攪拌混勻，冰浴條件下滴加上述酰氯溶液；滴加完畢后繼續反應0.5?h，滴加期間不斷補充氫氧化鈉水溶液，保持溶液的pH?≈?10，使反應溶液呈堿性；反應完畢后抽濾得白色固體，分別用氫氧化鈉水溶液和蒸餾水洗滌，最后用甲醇重結晶得白色結晶固體即為阿司匹林丁香酚酯。

其結構式如下：?

制得的阿司匹林丁香酚酯外觀上為白色晶體，熔點71-72℃。質譜數據為：ESI（+），[M+H]^+?=?327。核磁共振氫譜：（(CD₃)₂SO、TMS、400MH_Z）,¹HNMR,?δppm：8.126,?7.750,?7.471,?7.306,?7.071,?6.992,?6.813(6H,?Ar-H);?5.979(1H,?-CH=);?5.090(2H,?=CH₂);?3.736(3H,?OCH₃);?3.387(2H,?-CH₂-)；2.215(3H,?CH₃)。

本發明的優點?

1、本發明制備化合物，通過化學反應，降低阿司匹林和丁香酚的刺激性、易氧化性和不穩定性，同時未改變發揮臨床作用的結構部位，在體內經酶作用下釋放出阿司匹林和丁香酚兩種原藥協同發揮作用，具有更好的藥理作用。

2、本發明制備方法成熟可靠，具有產率高，后處理簡單，是一種綠色環保的阿司匹林丁香酚酯制備方法。?

3、本發明的有益效果通過正交試驗設計優化制備工藝中的關鍵步驟成酯反應予以說明：?

表1?反應因素與水平

表2?反應正交設計表