[發(fā)明專利]一種芬苯達唑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310175412.4
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103242238A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 朱建民;王學成;吳建才;琚澤沁
• 申請（專利權）人: 常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司;連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32
• 代理公司: 鎮(zhèn)江京科專利商標代理有限公司 32107
• 代理人: 朱坤保

技術領域

本發(fā)明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及芬苯達唑的制備方法。

背景技術

芬苯達唑(Fenbendazole)又名苯硫咪唑，化學名5-苯硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。芬苯達唑為廣譜、高效、低毒的新型苯并咪唑類驅蟲藥，70年代由Hoechst公司研制成功，它不僅對動物胃腸道線蟲成蟲、幼蟲有高度驅蟲活性，而且對網(wǎng)尾線蟲、矛形雙腔吸蟲、片形吸蟲和絳蟲亦有較佳效果。芬苯達唑在國外，不僅用于各種動物，甚至還有野生動物的專用制劑。

自7O年代中期以來，國內外有關芬苯達唑的合成路線已有不少報道，其現(xiàn)有的合成路線主要可歸納為如下兩條：

1）以間氯苯胺為原料的路線

張玉杰（西北藥學雜志,1988,3(1)：27-28）報道了以間氯苯胺為原料，通過酰化、硝化、縮合、還原、環(huán)合反應制備芬苯達唑，目前的工業(yè)化路線雖然在還原方式、環(huán)合劑的選擇做了部分改進，但大體制備路線與此一致。該路線使用的間氯苯胺價格貴，生產(chǎn)成本高。

另外，J.Heterocyclic?Chem.,41,273(2004)和中國專利CN102304090A報道了以中間體2-硝基-5-氯苯胺為起始原料，在碳酸鉀催化下，在DMF中回流制備2-硝基-5-苯硫基苯胺，經(jīng)過還原、環(huán)合制得芬苯達唑。該路線縮合時采用DMF為溶劑，回流溫度高、反應設備耐腐要求高，且原料2-硝基-5-氯苯胺不易得。

2）以對二氯苯為原料的路線

中國專利CN102241635A報道了以上制備路線，該路線縮合收率低。

為此，改進現(xiàn)有生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化、收率高、操作簡潔安全、綠色環(huán)保的制備高純度芬苯達唑的方法還有待于進一步探索研究。

發(fā)明內容

針對上述路線的種種缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種原料廉價易得、收率高、操作簡潔安全、綠色環(huán)保、易于工業(yè)化的制備高純度芬苯達唑的新方法，具體技術方案如下：

一種芬苯達唑的制備新方法，以間二氯苯為起始原料，該合成路線經(jīng)過下述化學反應方程式進行：

通過上述反應式制備步驟如下：

（1）硝化反應：以間二氯苯為原料，在濃硫酸和硝酸中，經(jīng)過硝化反應、分去廢酸層、堿中和水洗有機層得到2,4-二氯硝基苯；

（2）縮合反應：在非極性有機溶劑中，2,4-二氯硝基苯在堿催化下，與苯硫酚縮合反應得到2-氯-4-苯硫基硝基苯，反應過程中回流脫水;

（3）胺化反應：在有機溶劑或水中，2-氯-4-苯硫基硝基苯與胺化試劑胺化反應得到2-硝基-5-苯硫基苯胺；

（4）還原反應：在有機溶劑中，2-硝基-5-苯硫基苯胺在催化劑存在下經(jīng)還原反應得到4-苯硫基鄰苯二胺；

（5）環(huán)合反應：在有機溶劑中，4-苯硫基鄰苯二胺與環(huán)合試劑發(fā)生環(huán)合反應得到芬苯達唑。

反應步驟（1）中所述的硝化試劑為硝酸，其用量為間二氯苯的摩爾量的0.8～1.5倍，優(yōu)選用量為1.04～1.2倍，濃硫酸用量為間二氯苯摩爾量0.5～5倍，優(yōu)選用量為0.9～3倍，硝化溫度為0～20℃，優(yōu)選5～20℃，硝化反應時間為1～5小時。中和水洗所用的堿選自濃度為1%～50%的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀水溶液中的任一種。

反應步驟（2）中所述的苯硫酚的用量為2,4-二氯硝基苯的摩爾量的0.9～3倍，優(yōu)選為0.98～1.5倍，溶劑的用量為2,4-二氯硝基苯重量比的1～5倍，優(yōu)選為1.5～3倍，堿的用量為2,4-二氯硝基苯摩爾比的1.1～2.5倍，優(yōu)選為1.1～1.5倍，所述的非極性溶劑選自甲苯、二甲苯、氯仿、氯苯、苯或它們的混合物，優(yōu)選甲苯或二甲苯，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任一種，優(yōu)選氫氧化鉀。

反應步驟（3）中所述的胺化試劑選自液氨、氨水，優(yōu)選為液氨；胺化溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二甲苯、甲苯、水或它們的混合物，優(yōu)選為甲醇或乙醇；胺化試劑的摩爾量為2-氯-4-苯硫基硝基苯的4～16倍，優(yōu)選為6～10倍，溶劑的用量為2-氯-4-苯硫基硝基苯重量比的2～5倍，優(yōu)選1.5～3.0倍，反應溫度為80～250℃，優(yōu)選為120～160℃，反應壓力0.8～10.0MPa，優(yōu)選2.0～5.2MPa。