[發明專利]一種芬苯達唑的制備方法

有效

• 申請號: 201310175412.4
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103242238A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 朱建民;王學成;吳建才;琚澤沁
• 申請（專利權）人: 常州亞邦齊暉醫藥化工有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32
• 代理公司: 鎮江京科專利商標代理有限公司 32107
• 代理人: 朱坤保

1.一種制備芬苯達唑的新方法，其特征在于：它是經過下述化學反應方程式進行：

通過上述反應式制備步驟如下：

（1）硝化反應：以間二氯苯為原料，在濃硫酸和硝酸中，經過硝化反應、分去廢酸層、堿中和水洗有機層得到2,4-二氯硝基苯；

（2）縮合反應：在非極性有機溶劑中，2,4-二氯硝基苯在堿催化下，與苯硫酚縮合反應得到2-氯-4-苯硫基硝基苯，反應過程中回流脫水;

（3）胺化反應：在有機溶劑或水中，2-氯-4-苯硫基硝基苯與胺化試劑胺化反應得到2-硝基-5-苯硫基苯胺；

（4）還原反應：在有機溶劑中，2-硝基-5-苯硫基苯胺在催化劑存在下經還原反應得到4-苯硫基鄰苯二胺；

（5）環合反應：在有機溶劑中，4-苯硫基鄰苯二胺與環合試劑發生環合反應得到芬苯達唑。

2.根據權利要求1中所述的芬苯達唑制備方法，其特征在于：反應步驟（1）中，硝化試劑為硝酸，其用量為間二氯苯的摩爾量的0.8～1.5倍，濃硫酸用量為間二氯苯摩爾量0.5～5倍，硝化溫度為0～20℃，硝化反應時間為1～5小時；中和水洗所用的堿選自濃度為1%～50%的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀水溶液中的任一種。

3.根據權利要求2所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：反應步驟（1）中，硝化試劑的優選用量為間二氯苯摩爾量的1.04～1.2倍，濃硫酸優選用量為間二氯苯摩爾量的0.9～3倍，硝化溫度優選5～20℃。

4.根據權利要求1所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：反應步驟（2）中，苯硫酚的用量為2,4-二氯硝基苯的摩爾量的0.9～3倍，溶劑的用量為2,4-二氯硝基苯重量比的1～5倍，堿的用量為2,4-二氯硝基苯摩爾比的1.1～2.5倍，所述的非極性溶劑選自甲苯、二甲苯、氯仿、氯苯、苯或它們的混合物，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任一種。

5.根據權利要求4所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：苯硫酚的用量優選為2,4-二氯硝基苯的摩爾量的0.98～1.5倍，溶劑的用量優選為2,4-二氯硝基苯重量比的1.5～3倍，堿的用量優選為2,4-二氯硝基苯摩爾比的1.1-1.5倍，溶劑優選甲苯或二甲苯，堿優選氫氧化鉀。

6.根據權利要求1所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：反應步驟（3）中，胺化試劑選自液氨、氨水；胺化溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二甲苯、甲苯、水或它們的混合物；胺化試劑的摩爾量為2-氯-4-苯硫基硝基苯的4～16倍，溶劑的用量為2-氯-4-苯硫基硝基苯重量比的2～5倍，反應溫度為80～250℃，反應壓力0.8～10.0MPa。

7.根據權利要求6所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：胺化溶劑優選為甲醇或乙醇，胺化試劑優選為液氨，胺化試劑的摩爾量優選為2-氯-4-苯硫基硝基苯的6～10倍，溶劑用量優選2-氯-4-苯硫基硝基苯重量比的1.5～3.0倍，反應溫度優選為120～160℃，反應壓力優選2.0～5.2MPa。

8.根據權利要求1所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：反應步驟（4）中溶劑用量為2-硝基-5-苯硫基苯胺2～5倍的重量比，還原試劑用量為2-硝基-5-苯硫基苯胺的1.2～50倍的摩爾比，溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或它們的混合物，還原試劑選自氫氣、水合肼、氯化亞錫、硼氫化鈉中的任一種，催化劑選用納米鎳、鈀(Pd)、鉑(Pt)、釕(Ru)、銠（Rh）、雷尼鎳（Raney?Ni）、三氯化鐵中的任一種，催化劑載體選用炭、氧化鋁、二氧化鈦中的任一種，反應溫度為50～120℃。

9.根據權利要求8所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：反應步驟（4）中溶劑的用量優選為2-硝基-5-苯硫基苯胺的2～3倍，還原試劑用量優選為2-硝基-5-苯硫基苯胺的5-30倍摩爾比，溶劑優選甲醇或乙醇，還原試劑優選氫氣，催化劑選用鈀(Pd)、釕(Ru)或雷尼鎳（Raney?Ni），反應溫度優選為60～100℃。

10.根據權利要求1所述的芬苯達唑的制備方法，其特征在于：反應步驟（5）中反應溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或它們的混合物，環合試劑選自S-甲基異脲甲酸甲酯、O-甲基異脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯中的任一種，環合劑用量為4-苯硫基鄰苯二胺摩爾比的1.0～2.5倍，反應溫度為60℃～120℃，反應時間1～24小時。