[發明專利]由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法

無效

• 申請號: 201310175175.1
• 申請日: 2013-05-14
• 公開（公告）號: CN103214596A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 鄭會武;石濱;叢義國;劉清涼
• 申請（專利權）人: 棗莊賽諾康生化股份有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種低分子量肝素鈉的制備方法，尤其涉及一種由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法。

背景技術

肝素是廣泛存在于動物器官和組織（如小腸粘膜、肺等）中提取的硫酸化的葡糖胺聚糖化合物，具有抗凝、抗炎、抗過敏、抗病毒、抗癌、降血脂等多種生物學功能。而低分子肝素是由普通肝素經物理、化學或酶解聚方法而得，分子量范圍為3000～8000，具有較肝素更優的抗血栓活性，且與肝素相比，出血副作用少、生物利用度高、半衰期長、抗凝效果可以預測且無需實驗室監測，目前臨床適應癥不斷擴大。歷經幾十年的發展，低分子量肝素的研究已取得較大的進展。

目前，低分子量肝素（包括低分子量肝素鈉和低分子量肝素鈣）的生產均是使用肝素鈉精品作為起始原料，然而，現有低分子量肝素的生產工藝要求起始原料肝素鈉精品中大分子物質（如硫酸皮膚素）的含量很低才能保證低分子量肝素的分子量符合標準要求，由于肝素鈉精品的生產過程中需要去除硫酸皮膚素等大分子物質，而這一過程往往損失3——5%甚至更多的效價，致使原料成本增加。

發明內容

本發明的目的是提供一種生產成本低的由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法，其特征是，包括如下步驟：

（1）、將肝素鈉粗品用氯化鈉溶液溶解成肝素鈉粗品溶液，使用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節肝素鈉粗品溶液的pH值為5.0——10.0；使用高速離心機進行離心除去不溶物，離心得到的液體用乙醇進行沉淀，沉淀液低溫靜置，收集沉淀物A；再用純化水稀釋沉淀物A，使之成為肝素鈉粗品沉淀物A溶液，待沉淀物全部溶解后，加入過氧化氫進行氧化，過濾，加入乙醇沉淀，靜置，得到沉淀物B；

（2）、取出沉淀物B，作為肝素鈉粗品中間體，加入純化水，溶解均勻，調節溶液的pH，攪拌下加入亞硝酸鈉降解肝素鈉，直至降解反應結束；加入用氫氧化鈉，再加入硼氫化鈉對肝素鈉進行還原；還原結束后使用超濾器進行大分子截留，超濾液中加入乙醇沉淀，用乙醇脫水干燥后即得低分子量肝素鈉。

根據所述的由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法，其特征是，所述步驟（1）中將肝素鈉粗品用1——5wt%的氯化鈉溶液溶解成5wt%——15wt%的肝素鈉粗品溶液；使用濃度為6mol/L的鹽酸或40wt%的氫氧化鈉溶液調節肝素鈉粗品溶液的pH值為5.?0——7.0。

根據所述的由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法，其特征是，所述步驟（1）中離心得到的液體用0.3——1倍溶液體積的藥用乙醇進行沉淀，沉淀液溫度保持在10℃以下，靜置3——24小時后收集沉淀物。

根據所述的由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法，其特征是，所述步驟（1）中用純化水稀釋沉淀物A使之成為5%——15wt%的肝素鈉溶液，待沉淀物全部溶解后，加入0.3——3.5%的過氧化氫氧化3——24小時，再用濾紙過濾，然后加入溶液體積為1.5倍量的乙醇進行沉淀，靜置5——24小時后得到沉淀物B做為肝素鈉粗品中間體。

根據所述的由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法，其特征是，所述步驟（2）中在肝素鈉粗品中間體中加入純化水控制濃度為5——10wt%，溶解均勻后，調節溶液溫度為14——20℃，攪拌，用6mol/L鹽酸調節溶液pH值為2.4——3.0，然后加入重量為無蛋白肝素鈉重量1.5——3.0wt%的亞硝酸鈉降解肝素鈉，降解反應一直持續到用淀粉指示劑檢測溶液不變藍色為止。

根據所述的由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法，其特征是，所述步驟（2）中降解結束后用40wt%的氫氧化鈉調節溶液的pH至8.5——11.5，然后加入與所述亞硝酸鈉等量的硼氫化鈉對肝素鈉進行還原2——4小時。

根據所述的由肝素鈉粗品直接生產低分子量肝素鈉的方法，其特征是，所述步驟（2）中還原結束后采用1萬分子量的超濾器對大分子進行截留，調節超濾液的pH到5.5——7.0，再加入超濾液體積1.5倍的乙醇沉淀3——24小時，最后用乙醇脫水干燥，即得低分子量肝素鈉。