[發明專利]一種鹽酸洛拉曲克晶型及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310173617.9
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN104140416A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 王錫娟
• 申請（專利權）人: 北京康辰藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/517;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛

技術領域

本發明涉及一種化合物的新晶型，具體涉及一種鹽酸洛拉曲克及其制備方法與應用。?

背景技術

鹽酸洛拉曲克國外最早由美國Agouron?Pharmaceuticals公司開發。該公司根據酶活性中心三維結構特征，采用計算機模擬藥物分子技術合成了一系列胸苷酸合成酶抑制劑，鹽酸洛拉曲克為其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。該公司與Roche?Switzerland合作，將鹽酸洛拉曲克其作為抗腫瘤藥物開發，商品名為“Thymitaq”。該藥從1994年起開始臨床試驗，1996年8月進入III期臨床。1999年1月，Agouron?Pharmaceuticals公司進行產品戰略調整，將Thymitaq的全部研發權獨家轉讓給美國Zarix公司。但在已經公開的文獻報道中，目前尚未見到關于鹽酸洛拉曲克的多晶型方面的報道。?

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ，該晶體形式是未見報道的，其輪廓分明，可完美再現，并且就過濾、干燥、穩定性、方法配制和可加工性而言，其顯示有價值的特征，可用作抗腫瘤藥物中的用途，具有廣闊的應用前景。?

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：?

一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ，其特征在于，所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8.993°、9.205°、9.342°、14.296°、14.601°、17.836°、18.534°、22.041°、22.334°、22.682°、26.792°、27.160°、27.396°、27.845°、29.652°和30.819°處顯示出特征衍射峰。?

具體地，本發明所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ具有如圖1所示的粉末X射線衍射圖,所述衍射圖使用日本理學RigakuD/MAXRC衍射儀測定，并根據譜線位置（布拉格角2θ，以度表示）、相對豐度和晶面間距d（以表示）表示，其中晶型Ⅰ表示如下：?

所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ的熔點為231-235℃。由X射線粉末衍射圖和熔點可知，本發明得到了一種全新的鹽酸洛拉曲克晶體。?

本發明的第二目的在于提供上述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：?

（1）將鹽酸洛拉曲克粗品投入水中后加鹽酸，加熱至50-70℃使溶解至清；?

（2）降溫至40-50℃，滴加丙酮使析出晶體，保溫養晶；?

（3）繼續滴加丙酮至其總體積用量為鹽酸洛拉曲克質量的8-12倍，養晶；?

（4）攪拌下降溫至20-25℃，養晶，過濾、干燥得到鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ。?

優選為：?

（1）將鹽酸洛拉曲克粗品投入水中后加鹽酸、加熱至55-60℃使溶解至清；?

（2）降溫至40-50℃，滴加丙酮使析出晶體，保溫養晶45-75min；?

（3）繼續滴加丙酮至其總體積用量為鹽酸洛拉曲克質量的8-12倍，養晶45-75min；?

（4）攪拌下降溫至20-25℃，養晶90min以上，過濾、干燥得到鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ。?

其中，本發明步驟1所述鹽酸洛拉曲克粗品即為現有技術公開的市售產品，具體的獲取和選擇為本領域技術人員所掌握。本發明提供所述鹽酸洛拉曲克粗品的一種制備方法，但可以理解的是，本發明所述鹽酸洛拉曲克粗品的制備方法包括卻并不局限于以下制備方法：?

將洛拉曲克加入到水和甲醇的混合溶液中，加入少量濃鹽酸，加熱使完全溶解。滴加不良溶劑四氫呋喃至析出晶體，靜置析晶后過濾得到鹽酸洛拉曲克粗品。?

其中，洛拉曲克與水/甲醇復合溶劑的質量體積比為1:8-1:10，水和甲醇的體積比為1:3-1:4；濃鹽酸的體積以水體積的1/8-1/12為宜。此處的不良溶劑為四氫呋喃，其具體的添加量以晶體盡可能析出為準，而具體的靜置析晶和過濾為本領域技術人員所能夠理解的常規手段，本發明對此不作特別限定。?

上述方法所得鹽酸洛拉曲克粗品的熔點為224-227℃。?

上述方法所得鹽酸洛拉曲克粗品在相同的檢測條件下，所得粉末X射線衍射圖見圖2，將其與本發明要求保護的鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ粉末X?射線衍射圖（即圖1）對比可知，本發明通過特定的重結晶方法得到了一種全新的晶型，且將該鹽酸洛拉曲克晶型Ⅰ與鹽酸洛拉曲克粗品或現有技術公開的鹽酸洛拉曲克作藥效學試驗，彼此之間藥效相當，無顯著差異。?