[發(fā)明專(zhuān)利]一種單硝酸異山梨酯的注射用組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310173135.3
• 申請(qǐng)日: 2013-05-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103239416A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳慶財(cái);吉同琴;李建國(guó);劉小東
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/19
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/19;A61K31/34;A61K47/10;A61P9/10
• 代理公司: 南京君陶專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32215
• 代理人: 奚勝元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯藥物制劑，具體而言，本發(fā)明提供了一種單硝酸異山梨酯的注射用組合物及其制備方法。

?

背景技術(shù)

單硝酸異山梨酯（Isosorbide?Mononitrate）化學(xué)名稱(chēng)為1，4：3，6-二脫水-D-山梨醇-5-單硝酸酯，是一種治療冠心病和心絞痛的藥物，由德國(guó)Boehringer?Mannheim?Gmb?H開(kāi)發(fā)并于1981年上市。單硝酸異山梨酯主要作用機(jī)理為通過(guò)擴(kuò)張外周血管，特別是靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前后負(fù)荷，使心肌耗氧量減少，發(fā)揮其抗心肌缺血作用。該藥口服后在人體內(nèi)吸收快，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，有效血藥濃度穩(wěn)定，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度達(dá)100%。適用于心臟冠狀動(dòng)脈血流障礙的長(zhǎng)期治療和預(yù)防心絞痛的發(fā)作，因而也適用于心肌梗塞后的治療以及肺循環(huán)高壓的治療。

目前，單硝酸異山梨酯的劑型有片劑、滴丸、膠囊、緩釋等，經(jīng)口服后，血藥濃度迅速上升至400ng/ml，大大超過(guò)最低有效作用劑量（100ng/ml），造成病人出現(xiàn)較重的頭痛、惡心、嘔吐、循環(huán)性虛脫等副作用，而且在長(zhǎng)期服用時(shí)，出現(xiàn)耐受性，降低療效。

同時(shí)，單硝酸異山梨酯片或膠囊崩解時(shí)間較長(zhǎng)、溶出度和溶出速率較低，吸收差，生物利用度低，影響了單硝酸異山梨酯治療作用的發(fā)揮。

而單硝酸異山梨酯水針劑雖然克服了口服制劑藥效慢等缺點(diǎn)，但溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性不佳，長(zhǎng)期存放易發(fā)生降解，不利于長(zhǎng)期儲(chǔ)存和運(yùn)輸。有廠家通過(guò)添加丙二醇、甘油等穩(wěn)定劑來(lái)減少主藥的降解，同時(shí)需高溫滅菌，穩(wěn)定劑的用藥安全性得不到保障，臨床存在安全隱患。

專(zhuān)利CN1663569A公開(kāi)了一種心腦血管藥物的果糖注射液，公開(kāi)了由心腦血管藥物、果糖、附加劑和水組成，其中心腦血管藥物可以選自單硝酸異山梨酯，但沒(méi)有公開(kāi)單硝酸異山梨酯注射液的制備方法。

CN1679537A公開(kāi)了一種單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其中每100ml注射液中含有單硝酸異山梨酯15～30mg、氯化鈉850～930mg。制備工藝為將單硝酸異山梨酯和氯化鈉溶解于注射用水中，加入活性炭加熱煮沸10分鐘后過(guò)濾，加注射用水至全量，滅菌灌裝即得。未公開(kāi)注射液pH調(diào)節(jié)劑和注射液的最佳pH范圍。

CN101167717A公開(kāi)了一種單硝酸異山梨酯注射液，由單硝酸異山梨酯、pH調(diào)節(jié)劑、1,2-丙二醇和注射用水組成，pH為6.8～7.9，所述的pH調(diào)節(jié)劑為NaH₂PO₄-Na₂HPO₄。

CN101637448A公開(kāi)了一種單硝酸異山梨酯液體制劑的制備方法，將單硝酸異山梨酯、穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，混勻后的溶液過(guò)濾即得，其中單硝酸異山梨酯、滲透壓調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的比例為（4～15）g：（9~26）g：（100:300）ml。在該制備方法中，必須加入丙二醇、吐溫-80、山梨醇、聚乙二醇-6000或甘露醇作為穩(wěn)定劑。采用微孔過(guò)濾、超濾和高溫除菌，對(duì)設(shè)備要求較高，操作繁瑣。

CN101708157A公開(kāi)了一種單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，由單硝酸異山梨酯10-40mg，氯化鈉450-1800mg、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水組成的溶液灌裝滅菌制得，得到的注射液溶液澄清度和不溶性微粒大大超標(biāo)，同時(shí)存在可見(jiàn)異物的問(wèn)題，滅菌前后雜質(zhì)明顯增加。

CN101816636A公開(kāi)了一種單硝酸異山梨酯的凍干粉針劑的制備方法，采用山梨醇作為支撐劑，用酸堿緩沖液調(diào)節(jié)溶液pH6.5～7.5后分裝凍干。

現(xiàn)有的單硝酸異山梨酯制劑大多為口服制劑，臨床存在崩解時(shí)間較長(zhǎng)、溶出度和溶出速率較低，吸收差，生物利用度低等缺點(diǎn)?？诜螅帩舛妊杆偕仙蟠蟪^(guò)最低有效作用劑量，造成患者出現(xiàn)較重的頭痛、惡心、嘔吐、循環(huán)性虛脫等副作用，而且在長(zhǎng)期服用時(shí)，出現(xiàn)耐受性，降低療效。而注射液因其需高溫滅菌，且大多加入丙二醇等穩(wěn)定劑，在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中容易產(chǎn)生降解，臨床安全性得不到保障。因此，有必要開(kāi)發(fā)一種安全性高，療效確切的單硝酸異山梨酯制劑，解決現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。

?

發(fā)明內(nèi)容

??本發(fā)明目的是提供一種單硝酸異山梨酯的注射用組合物及其制備方法，克服單硝酸異山梨酯口服制劑和注射液的不足，解決注射制劑中單硝酸異山梨酯不穩(wěn)定性，提高臨床安全性。

本發(fā)明的研究人員通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，在不存在穩(wěn)定劑的條件下，單硝酸異山梨酯在pH?5.5～6.0之間的水溶液中最穩(wěn)定，在水溶液的pH小于5.5和大于6.0時(shí)，單硝酸異山梨酯降解明顯大于pH5.5～6.0。