[發明專利]2,3-二脫氧核糖和2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖及其前體化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310173117.5
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103242277A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 俞初一;余官能;賈月梅;胡祥國;李意羨
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30;C07D307/32;C07D309/10
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 王崇;劉國平

技術領域

本發明涉及一種用于制備2,3-二脫氧核糖及2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖的前體化合物的制備方法，以及通過該前體化合物制備2,3-二脫氧核糖及2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖的制備方法。

背景技術

自20世紀80年代以來，核苷類藥物在治療HIV、HBV等重大的疾病方面起到了極其重要的作用。繼臨床上第一個獲準治療HIV感染及AIDS的嘧啶核苷類化合物齊多夫定（AZT，Zidovudine；系統命名：1-(3-疊氮基-2,3-二脫氧-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶）成功上市后，人們開始把眼光投向對HIV、HBV治療更具潛力的2′,3′-二脫氧及2′,3′-二脫氧-2′,3′-二脫氫核苷類藥物。例如治療HIV的一線藥物Didanosine（ddI，2,3-二脫氧肌苷）具有很強的選擇性抗HIV作用，活性比AZT高10倍的Zalcitabine（ddC，2,3-二脫氧胞苷），對HIV具有良好的抑制作用同時又具有高效抗HBV活性的依夫他濱（Elvucitabine，β-L-Fd4C），對AZT的突變株具有良好的抑制作用的Reverset（RVT）等。已報道的此類核苷的制備方法是先合成核苷，之后選擇性對糖基部分2′,3′位脫氫脫氧，這種方法路線長、總產率低、成本高且使用到毒性極大的化合物（如三丁基錫化合物，苯硒等），使得2′,3′-二脫氫-2′,3′-二脫氧及2′,3′-二脫氧核苷類藥物的成本較高，加重患者的經濟負擔；另外此法不利于分子多樣性合成，極大的限制了2′,3′-二脫氧核苷類藥物的研發及制備。

2,3-二脫氧核糖或2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖是核苷類藥物合成的重要中間體，以其為起始原料合成2′,3′-二脫氧及2′,3′-二脫氧-2′,3′-二脫氫核苷類藥物則能大大簡化合成步驟，提高合成產率。但是，目前合成2,3-二脫氧核糖只有一例文獻報道（Liebigs?Ann.Chem.,1989,12,1247-1250），其關鍵步驟為：

該路線存在的不足主要為：1）關鍵原料為醛（化合物1、2），原料昂貴且容易發生聚合。若嘗試使用這種方法合成更具工業價值的2,3-二脫氧-L-核糖，原料成本將更高；2）步驟a難以避免的會生成熱力學穩定的副產物3b（E式雙鍵熱力學穩定），這不僅降低了產率，而且給分離純化帶來困難。

合成2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖也只有兩例文獻報道，且都是通過核苷降解得到，因此在藥物的制備中沒有實用價值（(a)Drug?Metabolism?and?Disposition,2010,38,655–666；(b)Antimicrob.Agents?Chemother.,2002,46,887-891））。

如上所述，合成此類化合物不僅文獻少，而且都存在諸多不足，因此發展一種通用、簡便、能大量合成2,3-二脫氧核糖及2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖的方法尤為重要。

發明內容

本發明的目的在于解決上述現有技術合成2,3-二脫氧核糖及2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖所存在的問題，提供一種用于合成2,3-二脫氧核糖及2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖的前體化合物的制備方法，以及通過該前體化合物制備2,3-二脫氧核糖及2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖的方法。根據本發明所提供的方法具有步驟簡單、成本低、收率高的優點。

為了實現上述目的，本發明提供一種2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖的前體化合物的制備方法，所述前體化合物為式（3）所示結構的糖苷，其中，該方法包括如下步驟：

1）在Ferrier反應條件下，在酸存在下，將式（1）所示結構的烯糖與醇進行接觸，得到式（2）所示結構的2,3-二脫氧-2,3-二脫氫糖苷；

2）在溶劑存在下，將式（2）所示結構的2,3-二脫氧-2,3-二脫氫糖苷與堿性化合物進行接觸，得到式（3）所示結構的糖苷；

（1）（2）（3）

其中，在式（1）、式（2）和式（3）中，R¹為乙酰基、苯甲酰基或對甲苯甲酰基，R²為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。

本發明還提供一種2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖的制備方法，其中，該方法包括如下步驟：通過上述方法制備式（3）所示結構的糖苷；將式（3）所示結構的糖苷與酸進行接觸，得到式（4）所示結構的2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖和式（4’）所示結構的2,3-二脫氧-2,3-二脫氫吡喃核糖；

（4））式（4’）。