[發明專利]一種高純度羅氟司特的精制方法

無效

• 申請號: 201310169864.1
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103232390A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 朱安云;姚曉東;楊勇
• 申請（專利權）人: 成都合迅醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種高純度羅氟司特的精制方法。?

背景技術

羅氟司特(Roflumilast)，為瑞士Nycomed?GmbH公司開發的第一種面向慢性阻塞性肺疾病患者的口服抗炎藥。2010年7月在歐洲獲得批準，同年在德國、英國、加拿大上市，商品名Daxas。羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，通過抑制PDE4酶活性，阻斷導致COPD的肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀，防止疾病惡化，而且可以改進肺功能。COPD全球發病率、死亡率都很高，羅氟司特作為COPD的新型治療藥，具有廣闊的前景和巨大的市場潛力。?

羅氟司特化學名：3-(環丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)本甲酰胺，分子式C₁₇H₁₄C_l2F₂N₂O₃，CAS?RN為162401-32-3，其結構式如下所示：?

美國專利US?5712298報道了以3-環丙甲氧基-4-羥基苯甲醛為起始原料制備羅氟司特，但該原料幾乎無市售。

WO9501338介紹了二烷氧基取代的本甲酰胺(包括羅氟司特)的合成方法和他的用途。WO2005026095，WO2004033430，CN10149004，WO9402465羅氟司特的制備方法。?

WO9501338描述的羅氟司特的制備方法中，羅氟司特中間體需要采用硅膠過柱純化，不適合工業上制備高純度的羅氟司特。?

WO9402465?以4-甲氧基-3-羥基苯甲酸乙酯為原料，經烷基化、水解、酰化再與二氟化氙反應得到羅氟司特。雖然前面收率可觀且處理方便，但最后一步采用昂貴的二氟化氙，純化首先過硅膠柱粗過、接著在HPLC上純化才能得到基本合格的產品，這使其很難在工業上大規模生產。US?5712298和CN?102336704?A報道了羅氟司特的精制均采用了，先用異丙醇/水和乙酸乙酯/石油醚經過兩次重結晶得到羅氟司特。該方法經兩次重結晶用到4種結晶溶劑，生產成本高，收率低。?

在研究過程中，重復上述US?5712298和CN?102336704A專利文獻的精制方法（先用異丙醇/水，再用乙酸乙酯/石油醚進行二次重結晶，參考對比實施例1、2、3、4），得到的羅氟司特，其產品純度、雜質、收率等情況如下表所示：?

從上表可知運用US?5712298和CN?102336704專利文獻方法，進行羅氟司特粗品的重結晶，兩次精制后產品雜質總量較高，光學純度差，收率低，含量低，無法有效滿足羅氟司特進行藥品制備的純度和雜質需求。

在研究過程中，重復上述WO9501338、WO9402465、WO2005026095、WO2004033430、CN10149004專利文獻方法，所得產品光學純度差、且有些方法無法滿足工業化生產的要求。?

發明內容

本發明的目的是克服目前羅氟司特工業化生產中純度不高、操作復雜的缺陷，提供一種高純度的，產品穩定性更好的，操作簡便、適用于工業化生產的一種高純度羅氟司特的精制方法。?

本發明所述的羅氟司特的精制方法包括：?

將羅氟司特粗品溶解在溶劑二氯甲烷中，加入氫氧化鈉水溶液在適當溫度下攪拌0.5小時，分出有機相，用水洗滌2次，有機相中加入活性炭攪拌脫色，過濾；濃縮得到濃縮液，攪拌下冷卻至室溫，緩慢滴加入等體積的乙醚，攪拌析晶，即得高純度羅氟司特精制品。

所述羅氟司特粗品用溶劑二氯甲烷進行溶解時，所用的羅氟司特粗品與二氯甲烷的w/v比(g/ml)為1:50-200，優選1：80-120，更優選為1:100。?

所述加堿濃度為0.5當量-10.0當量，優選為1.0當量-5.0當量，更優選為2當量。?

所述加2當量的氫氧化鈉水溶液與有機相的體積比為1:5-1:20，優選為1:8-1:15，更優選為1:10。?

所述提取、洗脫溫度在0℃到30℃之間的溫度下進行，優選為0℃到20℃，更優選為10℃到20℃。?

所述活性炭與溶劑羅氟司特粗品的質量比為1：10-1：40，優選為1：15-1:30，更優選為1:20。?

所述濃縮液為原體積的1:5-1:20，優選為1:8-1:15，更優選為1:10。?

所述羅氟司特精制過程在0℃到80℃之間的溫度下進行，優選為0℃到50℃，更優選為20℃到30℃。?