[發(fā)明專利]包載紫杉醇的PEG-PLGA-PEG納米粒及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310169501.8
• 申請(qǐng)日: 2013-05-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103271874A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龔濤;廖龍飛;孫遜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K9/19;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種包載紫杉醇的PELGE納米粒制劑，同時(shí)本發(fā)明還涉及該納米粒的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。?

紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是從紅豆杉屬植物中提取出的一種四環(huán)二萜類化合物，其具有良好的抗癌活性，尤其對(duì)乳腺癌和卵巢癌治療作用明顯，作為現(xiàn)在臨床一線抗癌藥物之一。但是，紫杉醇難溶于水，所以臨床上經(jīng)常使用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor?EL）和乙醇增溶，其中聚氧乙基蓖麻油會(huì)產(chǎn)生超敏反應(yīng)、腎毒性、心臟毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。這些毒副作用嚴(yán)重地限制了紫杉醇的療效和在臨床上的應(yīng)用。?

基于上述原因，研究人員不斷地開(kāi)發(fā)包載紫杉醇的新型制劑。例如：專利文獻(xiàn)CN102302786A公開(kāi)了β-環(huán)糊精聚合物-紫杉醇包合物的制備方法。其中使用了β-環(huán)糊精作為包合材料，β-環(huán)糊精價(jià)格便宜，制備方便，制備成為包合物后穩(wěn)定性和溶解性都有極大提高，但是β-環(huán)糊精本身有腎毒性和溶血性，不能用于靜脈注射，極大地制約了其制劑的臨床應(yīng)用。?

專利文獻(xiàn)CN102125521A公開(kāi)了一種紫杉醇乳劑、其制備方法及用途。但乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相分散系統(tǒng)，容易發(fā)生氧化、酸敗、分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、合并和破壞，極大地限制了紫杉醇藥效的發(fā)揮。?

專利文獻(xiàn)CN101011357A公開(kāi)了一種紫杉醇脂質(zhì)體制劑的制備方法。但脂質(zhì)體包封率低、穩(wěn)定性低，在運(yùn)輸和長(zhǎng)期貯存的情況下容易滲漏出包裹的藥物，不利于注射。?

專利文獻(xiàn)CN101167716A公開(kāi)了一種紫杉醇納米粒子及其制備方法和應(yīng)用。其中使用了殼聚糖作為載體材料，殼聚糖聚有良好的生物相容性和生物活性、易于化學(xué)改造等優(yōu)點(diǎn)。但作為一種天然高分子材料，殼聚糖一直有自身難以克服的缺點(diǎn)：質(zhì)量難以精確控制、生產(chǎn)出來(lái)的殼聚糖分子量分布極廣、重復(fù)性差，增加了工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的困難。?

由此可見(jiàn)，?隨著新型制劑和給藥系統(tǒng)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，部分存在的問(wèn)題得以解決，諸如溶解性差、穩(wěn)定性差、不良反應(yīng)大等。?但是，它們各自的缺陷也限制了其在臨床上的應(yīng)用，導(dǎo)致這些制劑只能停留在實(shí)驗(yàn)階段，無(wú)法投入工業(yè)生產(chǎn)。所以，急需一種更合適的紫杉醇載體材料和制劑來(lái)打破這些技術(shù)瓶頸，制備出穩(wěn)定性高、毒副作用小、療效明顯的制劑供臨床使用。?

近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)新型可降解的聚合物材料具有生物相容性好、無(wú)免疫原性、共聚物比例和分子量可以精確控制、易于制備等突出優(yōu)點(diǎn)。用這些聚合物材料制備而成的納米粒也因此成為了近年來(lái)抗癌藥物載體的研究熱點(diǎn)。常用載體材料為聚丙烯酸樹(shù)脂（Polyacrylic?acid?resin）、聚羥基乙酸（Polyglycolic?acid，PGA）、聚乳酸（Polylactice?acid，PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic?acid，PLGA)、聚已內(nèi)酯（Poly-caprolactone，PCL）等。其中，PLGA具有良好的生物相容性，無(wú)免疫原性，可在體內(nèi)分解和吸收等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于人體內(nèi)（肌肉注射）。?

同時(shí)，將聚乙二醇(polyethylene?glycol，PEG)接枝于PLGA引起了研究人員的注意。PEG具有較強(qiáng)的親水性和良好的生物相容性，在體內(nèi)無(wú)免疫源性并可降解成無(wú)毒的自然代謝產(chǎn)物。已被FDA批準(zhǔn)作為藥物載體用于人體。因此，用PLGA和PEG合成的新型高分子可降解材料PEG-PLGA-PEG（簡(jiǎn)稱?PELGE）或者PEG-PLGA（簡(jiǎn)稱PELGA）是優(yōu)良的藥物載體材料。實(shí)驗(yàn)表明：與單純的PLGA納米粒相比，經(jīng)過(guò)PEG修飾的PLGA納米粒能有效地逃避巨噬細(xì)胞的吞噬作用。所以，靜注PELGE納米粒后，納米粒中的藥物在血液循環(huán)系統(tǒng)中的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)。?

鑒于新型可降解的聚合物材料制備有以上的優(yōu)點(diǎn)，許多藥學(xué)研究者用PLGA、、PELGA?、PELGE材料包載藥物?，F(xiàn)在已取得的制劑和制備技術(shù)相較于以前有較大的提高，但它們也有各種的缺點(diǎn)。?

專利文獻(xiàn)CN?102949347A公開(kāi)了包載多烯紫杉醇的PLGA納米粒子及其制備方法，但是PLGA納米粒表面具有一定的疏水性，其制備而成的納米粒靜注后易被體內(nèi)的巨噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬，使該納米粒在血液循環(huán)系統(tǒng)中時(shí)間減少，療效降低。?