[發(fā)明專利]利奈唑胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310168412.1
• 申請(qǐng)日: 2013-05-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104140399A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金磊;丁磊;金愛(ài)民
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司;江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D263/20
• 分類號(hào): C07D263/20
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種低成本、操作簡(jiǎn)單的利奈唑胺的合成方法。

背景技術(shù)

利奈唑胺(linezolid，商品名Zyvox、斯沃)，化學(xué)名（(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺），是由美國(guó)Pharmacia&Upjohn公司（后被輝瑞公司收購(gòu)）研制生產(chǎn)的新型噁唑烷酮類合成抗菌藥，美國(guó)FDA于2000年4月18日批準(zhǔn)該藥上市。本品為美國(guó)40年來(lái)第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療甲氧西林耐藥金葡球菌感染的藥物。該藥在體內(nèi)外對(duì)引起社區(qū)和院內(nèi)感染的各種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌均具有高度抗菌活性。該藥可治療院內(nèi)感染性肺炎、皮膚及軟組織感染、社區(qū)感染性肺炎等疾病，另外，利奈唑胺的臨床療效優(yōu)于或等同于常規(guī)抗菌藥物，而且毒性很小，使用安全簡(jiǎn)便。利奈唑胺的藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制獨(dú)特，為細(xì)菌蛋白合成抑制劑，不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，而是選擇性結(jié)合于50S亞單位核糖體，即作用于翻譯的起始階段，干擾包括mRNA、30S核糖體及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌合成蛋白。因此不易產(chǎn)生耐藥性。該藥已經(jīng)在我國(guó)上市，具有比較良好的市場(chǎng)前景。

目前文獻(xiàn)報(bào)道合成利奈唑胺最具代表性的合成方法有：

（一）由厄普約翰公司申請(qǐng)的專利WO9507271，此專利中公開(kāi)了利奈唑胺的首次全合成路線。

該化合物專利中公開(kāi)的合成路線所用方法成熟可靠，但是仍然存在不利于放大生產(chǎn)的因素。體現(xiàn)在：1）使用的正丁基鋰屬于極易燃試劑，且對(duì)溶劑的要求很高，不適于大量使用；2）使用的疊氮鈉屬于高毒性高爆炸性試劑，不適于大量使用；3）路線中包含的步驟較多，操作起來(lái)較為繁瑣而且不具經(jīng)濟(jì)性等。

（二）法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司專利WO9924393的合成路線

該化合物專利工藝步驟簡(jiǎn)單，但反應(yīng)步驟中涉及了高溫、低溫反應(yīng)，有一定的研究?jī)r(jià)值，但是工業(yè)化較困難。

（三）WO2005099353利奈唑胺的合成路線

此路線原料易得，但是反應(yīng)過(guò)程中使用了疊氮鈉，是高毒性、高爆炸性試劑，危險(xiǎn)性大。該合成路線還使用到鈀碳催化氫化，操作危險(xiǎn)。該合成路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和的、適合工業(yè)化生產(chǎn)且產(chǎn)率更高的利奈唑胺的合成方法。

本發(fā)明所提供的利奈唑胺的制備方法，包括以下步驟：

（1）(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽和醋酸酐在有機(jī)溶劑A中，在堿性化合物M作用下，經(jīng)乙酰化制得(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷，所得產(chǎn)物經(jīng)后處理后備用；

（2）以(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酸芐酯為底物，在堿性化合物N與催化劑作用下，在有機(jī)溶劑B中，加入步驟（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷環(huán)合制得利奈唑胺。

優(yōu)選的，所述步驟（1）所用的堿性化合物M選自吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺，所述步驟（2）所用的堿性化合物N為叔丁醇鋰，所述催化劑選自甲醇。

優(yōu)選的，所述后處理是用鹽酸水溶液將反應(yīng)液中和至中性。

優(yōu)選的，所述步驟（1）中所用的有機(jī)溶劑A選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈和/或異丙醇；優(yōu)選二氯甲烷。

優(yōu)選的，所述步驟（2）中(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷是分批加入，優(yōu)選在3-5小時(shí)內(nèi)加完。

優(yōu)選的，所述步驟（2）中的有機(jī)溶劑B選自四氫呋喃、乙酸乙酯、苯乙烯和或三乙醇胺，優(yōu)選四氫呋喃。

優(yōu)選的，所述步驟（1）中加入醋酸酐時(shí)，反應(yīng)溫度控制在25℃-50℃，優(yōu)選38-45℃。

優(yōu)選的，所述步驟（2）中，加入步驟（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷時(shí)反應(yīng)保溫在0±10℃，優(yōu)選0±5℃，更優(yōu)選2±5℃，繼續(xù)反應(yīng)3-10小時(shí)，然后自然升到10-20℃反應(yīng)約20-60小時(shí)。

特別優(yōu)選的，所述步驟（2）中，加入步驟（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷時(shí)反應(yīng)保溫在0±5℃，更優(yōu)選0±5℃，繼續(xù)反應(yīng)4-5小時(shí)，然后自然升到10-20℃反應(yīng)約40小時(shí)。