[發明專利]利奈唑胺的制備方法

有效

• 申請號: 201310168412.1
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN104140399A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 金磊;丁磊;金愛民
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司;江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種利奈唑胺的制備方法，其包括如下步驟：

1）(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽和醋酸酐在有機溶劑A中，在堿性化合物M作用下，經乙酰化制得(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷，所得產物經后處理后備用；

2）以(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酸芐酯為底物，在堿性化合物N與催化劑作用下，在有機溶劑B中，加入步驟1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷環合制得利奈唑胺。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1）所用的堿性化合物M選自吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺，所述步驟2）所用的堿性化合物N選自叔丁醇鋰或吡啶，所述催化劑選自甲醇。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述后處理是用鹽酸水溶液將反應液中和至中性。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1）中所用的有機溶劑A選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈和/或異丙醇；優選二氯甲烷。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2）中(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷是分批加入，優選在3-5小時內加完。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2）中的有機溶劑B選自四氫呋喃、乙酸乙酯、苯乙烯和或三乙醇胺，優選四氫呋喃。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中加入醋酸酐時，反應溫度控制在25℃-50℃，優選38-45℃。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2）中，加入步驟1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷時反應保溫在0±10℃，優選0±5℃，更優選2±5℃，繼續反應3-10小時，然后自然升到10-20℃反應約20-60小時。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2）中，加入步驟（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷時反應保溫在0±5℃，更優選0±5℃，繼續反應4-5小時，然后自然升到10-20℃反應約40小時。