[發(fā)明專利]一種胸腺五肽的水溶液制劑及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310168339.8
• 申請(qǐng)日: 2013-05-09
• 公開（公告）號(hào): CN103315949A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張玲;李博
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都力思特藥物研究有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K38/08;A61K47/22;A61K47/12;A61K47/02;A61P1/16;A61P31/12;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是一種胸腺五肽的水溶液制劑及其在制備治療慢性病毒性肝炎、腫瘤和其他免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于藥物領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

胸腺五肽（thymopent，TP-5）由5個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成（Arg-Lys-Asp-Val-Tyr），這種結(jié)構(gòu)與胸腺生成素（Tpymopoietin,TP）的49個(gè)氨基酸中的32-36位順序相同，并已有資料證明TP-5是TP的功能活性片段，TP-5具有TP的相似生理活性。

胸腺五肽的藥理作用：其為一種免疫調(diào)節(jié)藥，其作用之一是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化。它可選擇性地誘導(dǎo)Thy-1-的前胸腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Thy-1+的T細(xì)胞。其T細(xì)胞分化作用由胞內(nèi)cAMP水平升高介導(dǎo)。胸腺五肽的另一基本作用是對(duì)成熟外周血T細(xì)胞的特異受體結(jié)合，使胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘發(fā)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，這也是它免疫調(diào)節(jié)功能的基礎(chǔ)。在正常機(jī)體狀態(tài)下胸腺五肽顯現(xiàn)免疫刺激作用，能顯著增高脾淋巴細(xì)胞的E玫瑰花結(jié)形成率及轉(zhuǎn)化率，對(duì)免疫應(yīng)答的初次或再次反應(yīng)的不同階段都有增強(qiáng)作用，能增多IgM類型和IgG或IgA類型的抗體形成細(xì)胞。胸腺五肽還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白細(xì)胞的酶和吞噬功能，升高循環(huán)抗體含量，增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD₄和CD₈陽性細(xì)胞，使專一的Tc細(xì)胞壽命維持更長時(shí)間，同時(shí)也可活化Th細(xì)胞，誘導(dǎo)Ts細(xì)胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進(jìn)TC細(xì)胞活性相關(guān)。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)和促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟；調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例使CD₄⁺/CD₈⁺趨于正常；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能；增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能；提高自然殺傷細(xì)胞的活力；提高白介素2的產(chǎn)生水平與受體表達(dá)水平；增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞γ干擾素的產(chǎn)生；增強(qiáng)血清中SOD活性。

????胸腺五肽的藥理代謝：胸腺五肽（Arg-Lys-Asp-Val-Tyr）在制劑的體外制備過程中穩(wěn)定，但其進(jìn)入體內(nèi)后迅速被血漿中的氨肽酶降解，t_1/2約30秒，降解產(chǎn)物為無活性的四肽（Lys-Asp-Val-Tyl）和三肽（Lys-Asp-Val）。但單次注射胸腺五肽后很快作用于靶細(xì)胞，通過胞內(nèi)第二信使（CAMP）引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使體內(nèi)效應(yīng)能維持至數(shù)周，故能保證它在治療中藥效的維持。

????胸腺五肽的毒性：胸腺五肽是一種非常安全的藥物，無論是皮下注射還是靜脈給藥，都極少有毒副作用，偶然產(chǎn)生的一些副作用也很輕微，如注射部位瘙癢和紅斑，通常無需特殊處理就能自行消退。

胸腺五肽（TP-5）作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，于1985年在意大利上市使用。但其水溶液制劑卻因胸腺五肽在水溶液中的穩(wěn)定性問題而困擾著制藥研究行業(yè)。

目前有關(guān)胸腺五肽水溶液制劑的專利申請(qǐng)主要有：

1、申請(qǐng)?zhí)?00510102991.5，發(fā)明名稱“一種胸腺五肽的水溶液制劑及其用途”，公開了一種胸腺五肽的水溶液制劑、其制備方法及其在制備用于治療慢性病毒性肝炎、腫瘤和其它免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。該制劑由胸腺五肽、藥用輔料和水組成。其中胸腺五肽的規(guī)格可以是0.1-1000mg/支，體積可以是0.1-500ml。輔料可以選用但不僅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各種環(huán)糊精、甘氨酸等20種人體氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸鹽或者醋酸鹽等緩沖鹽類等等。并具體公開了pH值7.05，由0.5-250mg胸腺五肽、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸鈉（EDTA）、0.5-5%的氯化鈉組成的水溶液制劑。穩(wěn)定性試驗(yàn)（包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)）表明：該水溶液制劑對(duì)光和溫度都特別敏感，需遮光，并在冷處（2-10℃）保存。