[發(fā)明專利]苯并吡啶類衍生物在制備抗HIV藥物中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310167343.2
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN104138375A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發(fā)明（設計）人: 徐峰;高光俠;劉迎芳;劉侃侃;徐義輝
• 申請（專利權）人: 南開大學;中國科學院生物物理研究所
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61P31/18
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 程大軍

技術領域

本發(fā)明涉及苯并吡啶類衍生物在制備用于預防和/或治療獲得性免疫缺陷綜合征的藥物中的新用途。本發(fā)明進一步涉及苯并吡啶類衍生物在制備ZAP抑制劑中的新用途。

背景技術

獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired?immunodeficiency?syndrome,AIDS)又稱為艾滋病，是一種由人類免疫缺陷病毒(Human?immunodeficiency?virus,HIV)感染導致人體免疫機能缺陷，而易于發(fā)生機會性感染和腫瘤的臨床綜合癥。HIV攻擊人體免疫系統(tǒng)中最重要的T4淋巴細胞，從而破壞人體的免疫系統(tǒng)并最終使其崩潰。當感染者的免疫功能受到病毒嚴重破壞而不能維持最低的抵抗能力時，則發(fā)展為艾滋病患者。迄今為止，全世界共有超過6000萬人感染HIV，其中已有2200萬人因發(fā)展艾滋病而死亡。

目前美國FDA批準用于臨床的抗HIV藥物及復方制劑主要分為三類。第一類是抑制HIV逆轉錄酶活性的藥物，從結構上劃分為糖苷類逆轉錄酶抑制劑和非糖苷類逆轉率酶抑制劑；第二類是抑制病毒蛋白酶水解的蛋白酶抑制；第三類是阻止病毒進入的HIV進入抑制劑。目前臨床上廣泛使用的“雞尾酒療法”，即高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)，聯(lián)合使用第一類和第二類藥物的應用來治療艾滋病。但是這兩類藥物或其聯(lián)合使用易于誘導HIV的耐藥性，使越來越多的患者無法長期接受這些抗HIV藥物的治療。

而且，雖然通過HAART治療艾滋病能夠明顯降低病毒的復制，但只能將患者的血漿病毒載量降低到一般方法無法檢測的水平卻無法完全清除病毒。因此，病毒在感染者體內依然存在，并且形成了病毒潛伏庫(latent?viral?reservoir)。單一的HAART治療很難徹底清除病毒，必須長期服藥。而且長期藥物治療的副作用給病人帶來的痛苦使得很多人難以堅持治療。因此，完全清除HIV的病毒潛伏庫才是徹底治愈HIV的最佳選擇。

“Shock?and?kill”是一種通過外界刺激，促使?jié)摲腥镜牟《締愚D錄和復制，然后通過免疫反應和治療來促進HIV病毒清除的治療策略。“Shock?and?kill”策略能特異性地激活病毒庫中病毒的復制表達，同時又不激起全局的免疫反應，只是僅僅清除潛伏的感染細胞，達到最終徹底清除病毒的目的。這種策略已成為當今抗HIV治療的首要任務(見Deeks?SG.HIV:Shock?and?kill.Nature.2012Jul25;487(7408):439-40.和Deeks?SG,Autran?B,Berkhout?B.et?al.Towards?an?HIV?cure:a?global?scientific?strategy.Nat?Rev?Immunol?2012:12:607–14.CrossRef,CAS)。在長期的進化過程中，哺乳動物已經產生了各種機制來抑制HIV等逆轉錄病毒的感染和復制。鋅指抗病毒蛋白(Zinc?finger?Antiviral?Protein，ZAP)是一種宿主抗病毒因子，具有抗HIV等多種病毒的功能，廣泛存在于鳥類和哺乳動物的多個組織中，在肝、腎和激活的T細胞中表達水平最高。ZAP通過抑制病毒mRNA的翻譯并促進其降解來達到抗病毒功能：ZAP識別病毒RNA中的特定序列，并結合到靶RNA上，抑制病毒RNA的翻譯，并且通過一系列細胞內RNA降解機制來啟動病毒RNA的降解。研究發(fā)現(xiàn)，ZAP對HIV早期調控蛋白Tat、Nef等的翻譯和mRNA的穩(wěn)定性有顯著的抑制活性(見Zinc-finger?antiviral?protein?inhibits?HIV-1infection?by?selectively?targeting?multiply?spliced?viral?mRNAs?for?degradation.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2011,108,15834-15839和Zhu?Y,Wang?X,Goff?SP,Gao?G.Translational?repression?precedes?and?is?required?for?ZAP-mediated?mRNA?decay.EMBO?J.2012Nov?5;31(21):4236-46)。HIV早期調控蛋白Tat、Nef能反式激活HIV的轉錄。這提示，在HIV感染機體的進程中，ZAP對Tat、Nef的抑制作用會使得病毒在細胞中保持長期的低水平潛伏復制，從而促進潛伏感染的發(fā)生，即形成病毒潛伏庫。因此，抑制ZAP的活性會使得病毒早期蛋白Tat、Nef大量產生，使發(fā)生了潛伏感染的HIV病毒啟動復制。當病毒復制到一定的水平時，就可以啟動所謂的“Shock?and?kill”策略，進而完全清除HIV病毒潛伏庫，最終實現(xiàn)治愈AIDS的目的。