[發明專利]殼聚糖硫酸酯類化合物作為制備防治急性腎衰藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310166831.1
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN103977020A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 邢榮娥;劉松;于華華;秦玉坤;李克成;陳曉琳;李鵬程
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: A61K31/722
• 分類號: A61K31/722;A61P13/12;A61P3/10;A61P3/06;A61P37/02;A61P7/02;C08B37/08
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 周秀梅;李穎

技術領域

本發明涉及海洋生物技術領域，具體講是一種殼聚糖硫酸酯類化合物作為制備防治急性腎衰藥物中的應用。?

背景技術

急性腎衰是由多種原因引起的在短時間內腎排泄功能急速減退，機體氮質分解代謝產物積聚，水、電解質、酸堿平衡失調及急性尿毒癥癥狀的臨床綜合癥，發病率約占住院病人的5%，重癥監護病房中高達30%。急性腎衰的死亡率可達50%以上，即使在廣泛應用透析療法以來，其死亡率仍極高不下。因此，積極探索醫治急性腎衰的藥物與方法仍是目前亟待解決的重要問題。?

近年來關于應用藥物預防和治療急性腎功能障礙時的細胞損傷和促進細胞修復與再生的報道日益增多。常見的藥物有腺嘌呤核苷酸類藥物、氧自由基清除劑、鈣離子阻滯劑、鈣鎂鋅等兩價陽離子、血管緊張素轉化酶抑制劑、前列腺素等。但都不能很好的對腎功能進行保護。氧化應激被認為是急性腎衰主要機制之一，尤其是對鐵等的螯合作用是保護腎衰的很好的方法。研究表明，殼聚糖硫酸酯具有很好的抗氧化活性，而3位殼聚糖硫酸酯的抗氧化活性更強，且其對鐵具有非常好的螯合作用，因此推斷其對急性腎衰具有預防作用。已有部分3位殼聚糖硫酸酯的制備方法的報道，但制備步驟繁瑣，制備周期長，如反應中利用氮氣保護、制備得到2-鄰苯二甲酸基殼聚糖產品后，再溶解進行磺化反應，反應所得產品再一次處理后，進行脫保護，且脫保護時間長達14小時，因水合肼強的腐蝕性，在此步處理產品時如果水合肼未脫除干凈直接影響所用的處理器皿和產品質量，最終才將此步所得產品進一步溶于適當的溶劑進行3位硫酸酯化殼聚糖硫酸酯的制備。因此本發明研究其更優的制備條件，為其更好的應用奠定基礎。?

發明內容

本發明的目的是要提供一種殼聚糖硫酸酯類化合物作為制備防治急性腎衰藥物中的應用。?

為實現上述目的，本發明采用技術方案為：?

一種殼聚糖硫酸酯類化合物作為制備防治急性腎衰藥物中的應用。?

所述殼聚糖硫酸酯類化合物為C-3-硫酸酯-殼聚糖，其結構式為：?

其中n為聚合度：3～600；該化合物的活性基團——硫酸酯基（OSO₃^－）的含量為6～8％。?

所述C-3-硫酸酯-殼聚糖作為制備防治急性腎衰、降血糖、調血脂、增強免疫力或抗凝血藥物中的應用。?

所述C-3-硫酸酯-殼聚糖以有效量的組分與藥用載體和/或賦形劑制成口服液或氣霧劑。?

所述C-3-硫酸酯-殼聚糖用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液配成所需濃度混懸液。?

所述C-3-硫酸酯-殼聚糖的有效劑量為20-40mg。?

所述C-3-硫酸酯-殼聚糖的制備：?

（1）酯化試劑的制備：將N,N－二甲基甲酰胺在冰鹽浴冷卻，冷卻后再攪拌下緩慢滴加氯磺酸，使其在小于5℃的溫度下進行反應；其中N,N－二甲基甲酰胺與氯磺酸的體積比為（5：1）-（10：1）；?

（2）稱取殼聚糖、N,N－二甲基甲酰胺、鄰苯二甲酸酐、乙二醇作為原料，其中，殼聚糖、N,N－二甲基甲酰胺、鄰苯二甲酸酐、乙二醇按1:20-25:1-1.5:0.5-2（重量g：體積ml：重量g：體積ml）混合；在60-90℃反應1-4小時后，降溫至50-65℃，滴加磺化試劑，反應結束后，反應溶液倒入冰水中加速降溫，用NaOH中和后得透明溶液，透析，濃縮，干燥得2-苯二甲酰亞胺基-3,6二硫酸酯基-殼聚糖硫酸酯產物；其中，磺化試劑與殼聚糖的體積質量（ml/g）比為15-25：1;?

（3）將上述產物充分溶于蒸餾水中再加入水合肼，50-80℃反應2-6小時，反應完畢，反復加蒸餾水濃縮，濃縮到25mL后，得3,6-二硫酸酯基-殼聚糖硫酸酯產物，加入為3,6-二硫酸酯基-殼聚糖硫酸酯的量的40-50倍量的N-甲基-2-吡咯烷酮，80-95反應3-8小時，反應完畢，用NaOH調節PH值至中性，透析，濃縮，干燥得淡黃色粉末狀固體，即得C-3-硫酸酯-殼聚糖;其中，水合肼與2-苯二甲酰亞胺基-3,6二硫酸酯基-殼聚糖硫酸酯的體積質量（ml/g）比為10:1。本發明所具有的優點：?

本發明殼聚糖硫酸酯類化合物是在殼聚糖經磺化后所得3位殼聚糖硫酸酯衍生物，具有與肝素類似的結構，并具有強聚陰離子性質，其除了具有抗凝、抗栓和抗病毒等作用外，且對人體無毒副作用。同時本發明采用的殼聚糖硫酸酯類化合物的含硫量要高，同時對殼聚糖原料利用率高；進而其制備過程采用均相反應，簡單易行，操作成本低，污染少，原料利用率高。?