[發(fā)明專利]窄葉鮮卑花酸甲及其立體異構(gòu)體、應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310165535.X
• 申請(qǐng)日: 2013-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN103265515A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何蘭;梁國興;王彩芳;龔兵;李敏鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D309/08
• 分類號(hào): C07D309/08;A61P3/04;A61P3/06;A61P9/12;A61P3/10;A61P9/10;A61P1/16;A61P11/00
• 代理公司: 北京法思騰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11318
• 代理人: 高宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物領(lǐng)域，具體地，涉及窄葉鮮卑花酸甲及其立體異構(gòu)體、應(yīng)用。

背景技術(shù)

肥胖癥是一種慢性疾病，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率在逐年上升。肥胖癥與許多重大疾病如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、癌癥、睡眠呼吸暫停綜合癥等有密切關(guān)系，特別是當(dāng)肥胖指數(shù)BMI超過40以后，其死亡率會(huì)急劇增加。

肥胖是脂肪細(xì)胞過多或多大所致，一般情況下，脂肪細(xì)胞到了青春期后就不再增加。一個(gè)成年人體內(nèi)大約有300億個(gè)白色脂肪，功能是將能量以脂肪細(xì)胞的形式儲(chǔ)存起來，每個(gè)脂肪細(xì)胞中，都含有三酸甘油脂，俗稱脂肪球，脂肪球量變大，脂肪細(xì)胞體積就擴(kuò)增，造成肥胖。前脂肪細(xì)胞3T3-L1能特異性地誘導(dǎo)分化成成熟的脂肪細(xì)胞，是研究功能性成分對(duì)體外脂肪細(xì)胞增殖分化過程的重要的細(xì)胞模型。

窄葉鮮卑花（Sibiraea?angustata(Rehd.)Hand.-Mazz）為薔薇科鮮卑花屬植物，為藏族民間常用藥物，其葉和嫩枝入藥，又名柳茶，具有清胃熱、助消化、調(diào)節(jié)脂代謝的功效以及其提取物具有抗氧化作用。

本發(fā)明人對(duì)窄葉鮮卑花進(jìn)行提取以及溶劑萃取，得到有效部位提取物，對(duì)有效部位提取物通過硅膠色譜法反復(fù)純化，得到具有抑制前脂肪細(xì)胞增殖分化的一個(gè)活性化合物，又經(jīng)1D?NMR、2D?NMR、ESI-MS、HR-ESI-MS及X-ray單晶衍射技術(shù)確定其立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)為前人未報(bào)道的結(jié)構(gòu)新穎的單萜酸化合物窄葉鮮卑花酸甲，本發(fā)明人并通過合成的方法制備了具通式（1）的窄葉鮮卑花酸甲及其立體異構(gòu)體及其其衍生物，通式（1）化合物具有抑制前脂肪細(xì)胞增殖分化的活性，因此可用于肥胖癥以及由肥胖引起的高血脂、高血壓、糖尿病、脂肪肝、冠心病、睡眠呼吸暫停綜合癥等疾病的預(yù)防和治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制前脂肪細(xì)胞增殖分化活性的化合物窄葉鮮卑花酸甲及其立體異構(gòu)體。

本發(fā)明的另一目的是提供窄葉鮮卑花酸甲及其異構(gòu)體及其衍生物用于預(yù)防和治療肥胖癥以及由肥胖引起的高血脂、高血壓、糖尿病、脂肪肝、冠心病、睡眠呼吸暫停綜合癥等疾病的藥物以及與上述疾病有關(guān)的醫(yī)藥和保健品用途。

本發(fā)明制備的窄葉鮮卑花酸甲及其異構(gòu)體及其衍生物，其通式如下：

其中，X為H、NH₄⁺、堿金屬離子、C_1-5的烷基、C_1-5的羥基烷基，C2及C4分別為R及S構(gòu)型，或R及R構(gòu)型，或S及S構(gòu)型，或S及R構(gòu)型。堿金屬離子為Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Li⁺、Ca²⁺、Sr²⁺、Ca²⁺或Zn²⁺。

其中，化合物窄葉鮮卑花酸甲（(2R,4S)-2-(2-methylprop-1-enyl)

-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic?acid），C2及C4分別為R及S構(gòu)型，其結(jié)構(gòu)如式（2）：

式（2）主要來源于窄葉鮮卑花（Sibiraea?angustata(Rehd.)Hand.-Mazz），其可以是窄葉鮮卑花任一部位，即可以是根、莖、葉、花、果實(shí)、種子，也可以是混合部位，優(yōu)選地上部分。

根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式，式（2）化合物的提取方法包括以下步驟：

（1）取干燥粉碎的窄葉鮮卑花葉和嫩枝，用熱水(可以用甲醇（10-70%）水溶液、乙醇（10-70%）溶液、丙酮（10-70%）溶液)回流提取，減壓濃縮除去溶劑得半流體狀浸膏；

（2）半流體狀浸膏加水分散后，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，濃縮萃取液，得石油醚浸膏、二氯甲烷浸膏及乙酸乙酯浸膏；

（3）對(duì)乙酸乙酯浸膏經(jīng)硅膠柱色譜，采用石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，得A、B及C三部分浸膏。對(duì)B浸膏再次經(jīng)硅膠柱層析，采用石油醚-乙酸乙酯（10：1至1：1，體積比）洗脫，得化合物（2）粗品。化合物（2）粗品經(jīng)反復(fù)Sephadex?LH-20凝膠柱色譜（洗脫用甲醇（10%-70%）水溶液梯度洗脫），得純品化合物（2）。化合物（2），白色晶狀固體，可溶于氯仿、丙酮、甲醇、乙醇，分子量為184，可以用分子式C₁₀H₁₆O₃表示，命名為窄葉鮮卑花酸甲。