[發明專利]窄葉鮮卑花酸甲及其立體異構體、應用

有效

• 申請號: 201310165535.X
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN103265515A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 何蘭;梁國興;王彩芳;龔兵;李敏鋒
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D309/08
• 分類號: C07D309/08;A61P3/04;A61P3/06;A61P9/12;A61P3/10;A61P9/10;A61P1/16;A61P11/00
• 代理公司: 北京法思騰知識產權代理有限公司 11318
• 代理人: 高宇

1.一種如通式（1）所示的化合物：

其中，X為H、NH₄⁺、堿金屬離子、C_1-5的烷基、C_1-5的羥基烷基，C2及C4分別為R及S構型，或S及S構型，或S及R構型。

2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述堿金屬離子為Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Li⁺、Ca²⁺、Sr²⁺、Ca²⁺或Zn²⁺。

3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為窄葉鮮卑花酸甲，其結構如式(2),其中C2及C4分別為R及S構型

。

4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為窄葉鮮卑花酸丙（（2S，4R）-2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-羧基-四氫吡喃），或窄葉鮮卑花酸丁（2S，4S）-2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-羧基-四氫吡喃）。

5.如通式（1）所示的化合物的制備方法，

其中，X為H、NH₄⁺、堿金屬離子、C_1-5的烷基、C_1-5的羥基烷基，C2及C4分別為R及S構型，或R及R構型，或S及S構型，或S及R構型，

其特征在于，所述方法包括步驟：

（1）將三乙酰化葡萄糖烯和甲醇鈉或者乙醇鈉、氫氧化鈉，加入溶劑甲醇、乙醇或丙酮中，反應溫度-4℃至100℃下，攪拌，反應時間30min至12h，停止反應，蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化，得產物葡萄糖烯（2-（羥甲基）-3，4-二氫-2H-吡喃-3，4-二醇）；

（2）將步驟（1）中產物葡萄糖烯溶于溶劑氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙腈或丙酮中，加入吡啶或濃硫酸，再加入乙酸或乙酸酐，反應溫度-4℃至100℃下，攪拌，反應時間30min至24h，停止反應，真空除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化，得產物二乙酰化葡萄糖烯；

（3）將步驟（2）中產物二乙酰化葡萄糖烯和吡啶，在氮氣保護下，加入無水乙腈中，再加入PhOCSCl，反應溫度-4℃至100℃下，攪拌，反應時間30min至24h，停止反應，蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化，得產物2-乙酸酯甲基-3–苯基硫代甲酸基氧基-4乙酰氧基-3,4-二氫吡喃；

（4）將步驟（3）中產物2-乙酸酯甲基-3–苯基硫代甲酸基氧基-4乙酰氧基-3,4-二氫吡喃與三丁基氫化錫和偶氮二異丁腈（AIBN）在無水甲苯（苯或者二氯甲烷）溶劑中攪拌，加熱回流2至6個小時，停止反應，除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯萃取，用食鹽水洗滌，水洗，干燥，再次減壓除去溶劑，殘渣經硅膠柱色譜純化，得產物2-（乙酰氧基甲基）-4-乙酰氧基-3,4-二氫吡喃；

（5）將步驟（4）中產物2-（乙酰氧基甲基）-4-乙酰氧基-3,4-二氫吡喃和甲醇鈉（或者乙醇鈉、氫氧化鈉），加入溶劑（甲醇、乙醇或丙酮）中，反應溫度-4℃至100℃下，攪拌，反應時間30min至12h，停止反應，真空除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化，得產物2-（羥甲基）-3,4-二氫吡喃-4-醇。

（6）將步驟（5）中產物2-（羥甲基）-3,4-二氫吡喃-4-醇，加Pd/C催化劑，在甲醇或者乙醇溶液中，25-55℃條件下，攪拌4-12個小時。停止反應，用硅藻土過濾，除去不溶物，除去溶劑，即可得到產物2-（羥甲基）-四氫吡喃-4-醇；

（7）將步驟（6）中產物2-（羥甲基）-四氫吡喃-4-醇溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入TBSCl及咪唑（三乙胺或者吡啶），混合物在室溫下攪拌6-12個小時，用濃鹽水洗滌，后用乙酸乙酯萃取，再用水洗，無水硫酸鈉干燥，氯仿/甲醇=30:1柱層析分離，得到無色液體產物2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氫吡喃-4-醇；

（8）將步驟（7）中產物（2R，4S）-2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氫吡喃-4-醇溶于二氯甲烷（三氯甲烷或者四氫呋喃）中，冰水浴下加入三乙胺或者吡啶，充分攪拌條件下，滴入苯甲酰氯溶，恢復至室溫，攪拌過夜，停止反應，經柱層析，得到無色液體產物2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氫吡喃-4-苯甲酸酯；

（9）將步驟（8）中產物2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氫吡喃-4-苯甲酸酯與四丁基氟化銨在四氫呋喃或者乙醚溶液中混合攪拌，溫度控制在25-45℃，反應時間0.5-4小時，停止反應，過濾除去不溶物，真空除去溶劑，殘渣經硅膠柱層析分離，得到產物2-（羥甲基）-四氫吡喃-4-苯甲酸酯，

（10）將步驟（9）中產物2-（羥甲基）-四氫吡喃-4-苯甲酸酯從醇氧化到醛，除去溶劑殘渣經硅膠柱層析分離得到產物2-甲酰基-四氫吡喃-4-苯甲酸酯。

（11）無水無氧條件下，將三苯基異丙基溴化磷，在-60℃下與正丁基鋰反應兩個小時，升溫到室溫，再加入步驟（10）中產物2-甲酰基-四氫吡喃-4-苯甲酸酯，混合液攪拌過夜，停止攪拌，靜置，過濾除去不溶物三苯氧膦，除去溶劑，殘渣經硅膠柱層析分離，得產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氫吡喃-4-苯甲酸酯；

（12）步驟（11）中產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氫吡喃-4-苯甲酸酯與氫氧化鈉或者氫氧化鉀在乙醇或者甲醇中攪拌，室溫至40℃之間，攪拌2至4個小時，過濾除去不溶物，除去溶劑，殘渣經硅膠柱層析，得到產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氫吡喃-4-醇；

（13）將步驟（12）中產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氫吡喃-4-醇在二氯甲烷或者四氫呋喃中與對甲苯磺酰氯，加入NaH或者氫氧化鈉，常溫攪拌4至8小時，過濾除去不溶物，除去溶劑，經硅膠柱層析分離得到產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氫吡喃-4-對甲苯磺酸酯；

（14）步驟（13）中產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氫吡喃-4-對甲苯磺酸酯與四丁基氫化銨、氰化鈉或者氰化鉀在無水乙腈或者甲苯中加熱回流，反應持續8至12個小時，柱層析分離得到產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-氰基-四氫吡喃；

（15）步驟（14）中產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-氰基-四氫吡喃在氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫化鈉的乙醇（或者甲醇）溶液中攪拌回流8至12個小時，得到產物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氫吡喃-4-羧酸。

6.權利要求1、2或3所述的化合物在制備用于預防和治療肥胖癥以及由肥胖引起的高血脂、高血壓、糖尿病、脂肪肝、冠心病、睡眠呼吸暫停綜合癥的藥物及保健品中的應用。