[發明專利]一種合成前列素類似物的新方法

無效

• 申請號: 201310165075.0
• 申請日: 2013-05-07
• 公開（公告）號: CN103288698A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 楊波;龐智斌;崔柏林;李延華
• 申請（專利權）人: 北京洛斯頓精細化工有限公司
• 主分類號: C07C405/00
• 分類號: C07C405/00;C07F7/18
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

技術領域

本發明涉及一種合成前列素類似物的新方法，以及新方法中涉及的中間體化合物。

背景技術

前列素(prostaglandin，PG)是廣泛存在于哺乳動物和人體的一組重要的活性物質其化學本質為具20個碳原子的不飽和脂肪酸。構成PG的基本骨架為前列烷酸，具一個環五烷核心和兩條側鏈。根據五元環或整個分子結構不同，可把前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等型。研究較多的有E、F、A、B、I型(即PGE、PGF、PGA、PGB、PGI)。而前列素類藥物PGF2α是目前認為最具潛力和最有效的眼局部降眼壓藥物，其降眼壓作用主要是通過提高葡萄膜鞏膜途徑而非經典的小梁網途徑的房水引流來實現，同時其具有良好的夜間降眼壓作用，能減少晝夜眼壓波動，減輕眼壓波動對視野和視神經的損害。代表類藥物包括拉坦前列素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列素(Travoprost)和比馬前列素(Bimatoprost)。目前這3種前列素的合成主要有以下兩條路線:

路線1.

R₁和R₂是氫(EP2143712)或適當的羥基保護基團,如THP(WO2005058812),TBS(WO210109476),TMS(WO2003074481)等.原料經過DIBAL還原,Wittig反應,酯化或酰胺化及相應的保護和脫保護步驟得到前列素類似物。

路線2.

通過Michael加成連接ω鏈,再經9位羰基還原及相應的官能團轉換得到前列素類似物。

因為路線2所涉及的9位羰基還原存在選擇性問題,所以很多前列素的合成多采用路線1的方法.如果對11,15位羥基不做保護造成Wittig反應時5,6-反式異構體的比例增加。而采用傳統的保護基比如采用THP等縮醛或縮酮類保護基時,脫保護一般使用酸性條件,有可能造成15位羥基的脫水，產生很多副產物，進而導致收率降低，且產物分離非常困難。使用硅醚類保護基是比較好的選擇,然而在一般的硅醚保護基下，11位的反應位點在Wittig反應條件下可能會部分遷移至9位,增加了反應的復雜程度，并產生許多難以分離的副產物。此外，Wittig反應產生的副產物二苯膦氧戊酸由于其物理性質，使得它與產物的分離非常困難。

發明內容

針對現有技術存在的以上問題,本發明使用了下面的路線合成前列素類似物: