[發(fā)明專利]一種合成前列素類似物的新方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310165075.0
• 申請(qǐng)日: 2013-05-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103288698A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊波;龐智斌;崔柏林;李延華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京洛斯頓精細(xì)化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C405/00
• 分類號(hào): C07C405/00;C07F7/18
• 代理公司: 北京三聚陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團(tuán)

1.制備下述式1前列素類似物的制備方法，

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,13,14位之間是雙鍵;

b:X=-CH₂-,Z=-H,13,14位之間是單鍵;

c:X=-O-,Z=-CF₃,13,14位之間是雙鍵;

所述方法包括：

（a）在堿性條件下使用羥基保護(hù)基,只對(duì)式2化合物的15位羥基進(jìn)行保護(hù)；

（b）DIBAL還原內(nèi)酯酮基，獲得式4中間體，

（c）使用4-羧丁基-三苯基膦溴化物與式4中間體進(jìn)行Wittig反應(yīng)，連接α鏈后，酯化或酰胺化；

（d）脫去15-位羥基保護(hù)基,得到式1的前列素類似物。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以叔丁基二苯基硅醚(TBDPS)為羥基保護(hù)基,只對(duì)15位羥基進(jìn)行保護(hù),連接α鏈后,先做酯化或酰胺化,最后通過(guò)四丁基氟化銨脫去硅醚保護(hù)基,得到前列腺素。

3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中用叔丁基二苯基硅醚保護(hù)15位羥基時(shí)可選用烷烴和各種醚類，烷烴，芳香類等溶劑。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中可選用二氯甲烷,THF，MCPE,DMF，甲苯作為步驟(a)的溶劑,堿可選用咪唑,三乙胺,吡啶,DMAP,DEA。

5.如權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其中反應(yīng)溫度控制在-10～60度,反應(yīng)時(shí)間在1～20小時(shí)。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中DIBAL還原溶劑可選用醚類,THF,甲苯,鹵代烷.反應(yīng)溫度-80～-10度,反應(yīng)時(shí)間在1～20小時(shí)。

7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中Wittig反應(yīng)可使用DMSO/NaH,t-BuOK/THF,NaHMDS/THF等體系。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)的反應(yīng)溫度控制在-50～50度.反應(yīng)時(shí)間1～20小時(shí)。

9.如權(quán)利要求1或9所述的方法，其中甲酯化可使用重氮甲烷,或硫酸二甲酯,碘甲烷等甲基化試劑與DBU,吡啶,三乙胺，DME等富酸劑聯(lián)合使用；異丙酯化一般使用i-PrI/DBU體系。

10.如權(quán)利要求1或2所述的方法，胺解步驟一般使用純乙胺或其水/醇溶液，反應(yīng)溫度-20～50度，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)～4天。

11.如權(quán)利要求1或2所述的方法，脫保護(hù)步驟一般使用四丁基氟化胺或氫氟酸或其它硅醚類脫保護(hù)試劑；溶劑可選用醚類,THF,酯類,鹵代烷和芳香類溶劑。

12.如權(quán)利要求11所述的方法，脫保護(hù)的反應(yīng)溫度為-10～70度,反應(yīng)時(shí)間在1～20小時(shí)。

13.式3化合物：

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是雙鍵

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是單鍵

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之間是雙鍵。

14.如權(quán)利要求1所述的方法中分離得到的中間體，式4化合物：

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是雙鍵

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是單鍵

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之間是雙鍵。

15.如權(quán)利要求1所述的方法中分離得到的中間體，式5化合物：

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是雙鍵

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是單鍵

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之間是雙鍵。

16.如權(quán)利要求1所述的方法中分離得到的中間體，式6化合物:

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是雙鍵,W=-CH3,或-NHEt

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之間是單鍵,W=-i-Pr

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之間是雙鍵,W=-i-Pr。