[發(fā)明專利]一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310164770.5
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN104138383A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 禹玉洪;任武賢;李亞平
• 申請（專利權(quán)）人: 亞寶藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/22;A61P9/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種前列地爾藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

心腦血管疾病一直是威脅人類健康的重大疾病之一，已成為全球衛(wèi)生保健和衛(wèi)生資源的沉重負擔(dān)。心腦血管疾病的發(fā)病率遠遠高于包括癌癥、艾滋病在內(nèi)的其它疾病，并且已經(jīng)逐漸升至為威脅人類健康的“第一殺手”。前列地爾是治療心血管疾病的有效藥物之一，特別對于心肌梗死、閉塞性動脈硬化、血栓性脈管炎等癥均有良好的治療效果。

中國專利200710011697.2公開了一種前列地爾納米粒及其制備方法，該專利中為解決前列地爾的化學(xué)及生理不穩(wěn)定性，使體外穩(wěn)定性得到增強，同時減少肺循環(huán)的滅活作用導(dǎo)致的前列地爾降解，提高患病部位藥物濃度及減少藥物刺激性等問題，提出了由下列組分制成的前列地爾納米乳劑：前列地爾，脂質(zhì)成分，乳化劑，賦型基質(zhì)及水。但該制劑在工藝中需要加熱、控溫、蒸發(fā)等，工藝繁瑣，生產(chǎn)不具有可行性，難于工業(yè)化，并且很難保證無菌生產(chǎn)水平。

中國專利200610027594.0公開了一種前列地爾納米粒及其制備方法，由前列地爾、載體材料、乳化劑制成納米粒。該制劑需要使用丙酮、二氯甲烷溶解共聚物，但是丙酮、二氯甲烷對黏膜有一定刺激性并且肝毒性較強；并且該制劑使用蒸發(fā)法，工藝復(fù)雜，不具有生產(chǎn)可行性；另外，制成的納米粒粒徑較大(500nm)，吸收效果差。

中國專利200610034259.3公開了一種前列地爾納米乳注射劑，由注射用油、乳化劑、等張劑、穩(wěn)定劑組成，工藝使用了高速分散法及高壓均質(zhì)乳化的方法，工藝簡單易工業(yè)化生產(chǎn)。但是其制劑使用的等張劑為甘油，油相為注射用大豆油，在臨床上容易產(chǎn)生溶血、血尿、腎損傷和過敏等不良反應(yīng)。

目前上市的前列地爾制劑也存在許多問題：注射用前列地爾中80％以上的前列地爾在肺部失活，因此臨床使用的劑量大，注射時間長，不良反應(yīng)也比較嚴(yán)重。前列地爾靜脈注射乳劑雖然能減少用藥劑量，但作為一種O/W型乳劑，它的穩(wěn)定性差，有效期短。

因此既能減少給藥劑量，減輕血管刺激性，又能增加穩(wěn)定性，是前列地爾制劑迫切需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的藥物組合物，本發(fā)明的另一個目的在于提供該藥物組合物的制備方法，本發(fā)明藥物組合物避免了毒性藥用輔料和有機溶劑的使用，能夠減少前列地爾制劑的不良反應(yīng)、減輕血管刺激性；同時生產(chǎn)工藝簡單，能夠保證無菌生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明藥物組合物由如下原輔料組成：

其中所述乳化劑選自大豆磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一種或幾種；優(yōu)選大豆磷脂；

所述凍干保護劑選自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、果糖中的一種或幾種；優(yōu)選蔗糖、乳糖、甘露醇；

所述抗氧劑選自維生素E、維生素C、α-生育酚、亞硫酸氫鈉、甘氨酸、亞硫酸鈉中的一種或幾種；優(yōu)選維生素E。

本發(fā)明藥物組合物的原輔料組成優(yōu)選為：

本發(fā)明藥物組合物的原輔料組成進一步優(yōu)選為：

或

或

本發(fā)明藥物組合物的制備方法為：

(1)按處方取前列地爾、乳化劑、抗氧劑，加入有機溶劑溶解作有機相；

(2)稱取凍干保護劑，加適量注射用水?dāng)嚢枞芙?，加活性碳除熱原，過濾后作水相；

(3)在攪拌條件下，將有機相加入水相中，高速剪切制得初乳，然后用高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)，過濾，分裝，冷凍干燥即得。

其中步驟(1)中所述有機溶劑選自無水乙醇、氯仿、異丙醇、環(huán)己烷和丙酮中的一種或幾種，所述有機溶劑的體積為前列地爾的2～15倍；其中所述有機溶劑優(yōu)選為無水乙醇；無水乙醇的體積優(yōu)選為前列地爾的8倍；

步驟(2)中所述注射用水的體積是有機溶劑的5～50倍；優(yōu)選25倍；

步驟(3)中高壓均質(zhì)機均質(zhì)壓力為5000～20000psi，優(yōu)選10000～15000psi，均質(zhì)次數(shù)為1～3次，優(yōu)選2次。

本發(fā)明藥物組合物制劑平均粒徑為20-100nm，并且90％小于200nm，粒子大小均一、分布均勻，藥物生物利用度更高。