[發(fā)明專利]一種(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310163326.1
• 申請(qǐng)日: 2013-05-06
• 公開（公告）號(hào): CN103265457A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡凡;王伸勇;賈新贊;王曉俊;胡雋愷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州永健生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/20
• 分類號(hào): C07C271/20;C07C269/06
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 張向飛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的合成方法，尤其涉及一種(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

經(jīng)數(shù)據(jù)顯示，目前受膀胱過度活動(dòng)癥困擾的人數(shù)眾多，如美國(guó)就約有3300萬人。使用米拉貝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的儲(chǔ)存變得松弛，從而促進(jìn)增加膀胱容量，因此米拉貝隆被用于治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動(dòng)癥。此外，隨著人們社會(huì)經(jīng)濟(jì)生活的提高，糖尿病逐漸成為一種常見的困擾人們的內(nèi)分泌代謝性疾病。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)酰胺衍生物較一般抗糖尿病口服藥物和胰島素制劑，具有更好的促進(jìn)胰島素分泌的作用和增強(qiáng)胰島素感受性的作用，從而可以更有效地控制血糖。?

而(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯，既是合成米拉貝隆的重要中間體又是合成酰胺衍生物的重要中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：?

現(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)合成(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的文獻(xiàn)有中國(guó)專利申請(qǐng)文件（公開號(hào)：CN1218045A），其涉及一種制備(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，該合成路線為：?

該合成方法存在以下幾個(gè)問題：?

1）、該合成方法中使用了有毒的S-氧化苯乙烯試劑，該試劑對(duì)中樞神經(jīng)有抑制作用，對(duì)皮膚有刺激及致敏作用，多種致突?變?cè)囼?yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，對(duì)操作人員不利。?

2）、該合成方法中使用了價(jià)格昂貴的S-氧化苯乙烯試劑，且反應(yīng)完畢后需柱層析分離，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高。?

3）、反應(yīng)完畢后反應(yīng)液需經(jīng)過兩次柱層析分離才能得到純品，后處理步驟繁瑣且會(huì)產(chǎn)生大量三廢，產(chǎn)品收率低。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的的不足，提供一種收率高，成本低，環(huán)境污染小的合成(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的方法。?

本發(fā)明的上述目的可以通過下列技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，該合成方法包括以下步驟：?

S1、氧化反應(yīng)：以對(duì)硝基苯乙醇為原料，使其與氧化劑在溶劑中進(jìn)行氧化反應(yīng)，使所述對(duì)硝基苯乙醇上的羥基被氧化成醛基，得對(duì)硝基苯乙醛。?

S2、還原胺化：將上述制得的對(duì)硝基苯乙醛在還原劑的作用下與（R）-2-氨基-1-苯乙醇進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，使（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基與對(duì)硝基苯乙醛上的醛基脫水縮合，還原后得(R)-2-對(duì)硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。?

S3、取代反應(yīng)：將上述制得的(R)-2-對(duì)硝基苯乙胺基-1-苯乙醇與（Boc）₂O反應(yīng)，使(R)-2-對(duì)硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基被（Boc）₂O取代得(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。?

S4、還原反應(yīng)：將上述制得的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于溶劑，在催化劑和氫氣的作用下，使(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯上的硝基被還原成氨基，得最終產(chǎn)物(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-?氨基甲酸叔丁酯。?

在上述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法中，所述的步驟S1具體包括如下步驟：在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將對(duì)硝基苯乙醇與氧化劑加入到溶劑中形成反應(yīng)液，將反應(yīng)液回流攪拌至反應(yīng)完全，將反應(yīng)完全后的反應(yīng)液降至室溫，抽濾得濾餅及濾液，洗滌濾餅，合并、濃縮濾液得對(duì)硝基苯乙醛。?

作為優(yōu)選，步驟S1中所述的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸、高錳酸鉀、二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、氧氣、硝酸、三氧化二鋁中的一種或多種。?

其中，所述的氧化劑與對(duì)硝基苯乙醇的摩爾比為（2～4）：1。?

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟S1中所述的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸。鄰碘酰苯甲酸與其他氧化劑相比，在本反應(yīng)中反應(yīng)較迅速，后處理更簡(jiǎn)單，使該反應(yīng)產(chǎn)品收率高且副反應(yīng)少，幾乎是定量反應(yīng)，使用量低從而降低生產(chǎn)成本。?

作為優(yōu)選，步驟S1中所述的溶劑為乙酸乙酯、1,4-二氧六環(huán)、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氫呋喃、甲苯中一種或多種。?