[發明專利]一種(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法

有效

• 申請號: 201310163326.1
• 申請日: 2013-05-06
• 公開（公告）號: CN103265457A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 胡凡;王伸勇;賈新贊;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C271/20
• 分類號: C07C271/20;C07C269/06
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 張向飛

1.一種(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，該合成方法包括以下步驟：

S1、氧化反應：以對硝基苯乙醇為原料，使其與氧化劑在溶劑中進行氧化反應，使所述對硝基苯乙醇上的羥基被氧化成醛基，得對硝基苯乙醛；

S2、還原胺化：將上述制得的對硝基苯乙醛在還原劑的作用下與（R）-2-氨基-1-苯乙醇進行還原胺化反應，使（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基與對硝基苯乙醛上的醛基脫水縮合，還原后得(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇；

S3、取代反應：將上述制得的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇與（Boc）₂O反應，使(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基被（Boc）₂O取代得(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯；

S4、還原反應：將上述制得的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于溶劑，在催化劑和氫氣的作用下，使(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯上的硝基被還原成氨基，得最終產物(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。

2.根據權利要求1所述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的步驟S1具體包括如下步驟：在氮氣的保護下，將對硝基苯乙醇與氧化劑加入溶劑中形成反應液，將反應液回流攪拌至反應完全，將反應完全后的反應液降至室溫，抽濾得濾餅及濾液，洗滌濾餅，合并、濃縮濾液得對硝基苯乙醛。

3.根據權利要求1或2所述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，在步驟S1中所述的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸、高錳酸鉀、二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、氧氣、硝酸、三氧化二鋁中的一種或多種；所述的溶劑為乙酸乙酯、1,4-二氧六環、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氫呋喃、甲苯中的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的步驟S2具體包括如下步驟：在氮氣的保護下，將溶有步驟S1中制得的對硝基苯乙醛的溶劑滴加到（R）-2-氨基-1-苯乙醇中形成反應液，攪拌下將還原劑加入到反應液中，攪拌至反應完全，將飽和氯化銨水溶液滴加到反應完全的反應液中進行淬滅反應，再用水洗滌，分出有機相，將有機相干燥、濃縮得粗品，粗品重結晶得(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。

5.根據權利要求1或4所述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、異丙醇、1,4-二氧六環、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、環己烷、水中的一種或多種。

6.根據權利要求1或4所述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述的還原劑為硼氫化鈉、金屬鎳、氫氣、四氯化鈦、四氫鋁鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷、四異丙基鈦中的一種或多種。

7.根據權利要求1所述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的步驟S3具體包括如下步驟：將步驟S2中制得的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶于溶劑，攪拌下將（Boc）₂O滴加到溶劑中，將反應液升至室溫，攪拌至反應完全，將反應完全的反應液直接濃縮得粗品，粗品重結晶得最終產物(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。

8.根據權利要求1或7所述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步驟S3中所述的溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一種或多種。