[發明專利]（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶及其制備方法

有效

• 申請號: 201310162250.0
• 申請日: 2013-05-06
• 公開（公告）號: CN103204799A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 曲寶涵;魏紅濤;劉曉杰;郝智慧
• 申請（專利權）人: 青島農業大學
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42
• 代理公司: 青島聯智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 王曉曉

技術領域

本發明涉及一種3-羥基哌啶衍生物及其制備方法，尤其涉及（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶及其制備方法。

背景技術

雜環化學是有機化學的一個主要組成部分。在現今的有機化合物中，雜環化合物的數量約占總數的三分之一。而含氮雜環化合物是雜環化合物中的一個重要分支。作為醫藥、農藥、染料和其他精細化工產品的中間體，含氮雜環化合物及其衍生物的應用越來越廣泛。含氮雜環化合物具有廣泛的生物活性，在醫藥、農藥和生命科學等各個領域都占有極其重要的地位，這些化合物的合成一直是有機合成領域的研究熱點。而哌啶作為六元含氮雜環化合物，含有該結構單元的化合物也具有較為廣泛的生物活性。

（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶該化合物及其合成方法目前尚未有文獻報道。

發明內容

本發明的目的在于提供了一類新化合物（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶及其制備方法。該化合物具有手性結構，因而具有較高活性，具有良好的應用前景。

為實現上述發明目的，本發明采用下述技術方案予以實現：

（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶，該化合物的結構式如下：

其中，Ar為苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，或Ar為含有取代基的苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，所述取代基為單取代或多取代的鹵素、C₁-C₆的烷基或烷氧基。?

本發明還提供了所述（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶的制備方法，具體制備步驟為：

（1）化合物1在氮氣保護下，在惰性無水有機溶劑中，-5?℃~?-80?℃條件下，緩慢滴加含有烯丙基取代基的試劑，化合物1與烯丙基取代基的反應用量的摩爾比例為1:1~1:4，反應完畢，緩緩加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分液，有機層經干燥劑干燥，蒸除溶劑得到化合物2；?

（2）化合物2在惰性無水有機溶劑中，25℃~?-80℃下，滴加三氟乙酸酐，所述三氟乙酸酐用量為化合物2物質的量的1~4倍，滴加完畢后，25℃~?-80℃下滴加有機堿，所述有機堿用量為化合物2物質的量的3~8倍；滴加完畢后，繼續在25℃~?-80℃下攪拌，然后轉至油浴中回流；降至室溫，加入無機堿的水溶液調至pH為7-8，室溫下繼續攪拌；以有機溶劑萃取至水層中無目的產物存在，合并有機層，經干燥劑干燥，蒸除溶劑得到目的產物化合物3。

對上述技術方案的進一步改進：所述步驟（1）中烯丙基取代基為烯丙基鹵化鎂、三烷基烯丙基硅烷或含烯丙基的金屬有機化合物，其中烯丙基鹵化鎂為烯丙基氯化鎂、烯丙基溴化鎂或烯丙基碘化鎂，烷基為C₁-C₆的烷基。

對上述技術方案的進一步改進：所述步驟（1）和（2）中惰性無水有機溶劑為乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。

對上述技術方案的進一步改進：所述步驟（2）中有機堿為三甲胺、三乙胺或N-乙基-N-二丙基胺。

對上述技術方案的進一步改進：所述步驟（2）中無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種或幾種。

對上述技術方案的進一步改進：所述步驟（2）中萃取用有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一種或幾種。

與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是：

本發明所述（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶的合成分為兩個步驟，第一步為醛與格氏試劑或能夠發生烯丙基化反應的試劑的反應，第二步是基于β-氨基醇類化合物的重排，由五元環的吡咯烷類化合物擴環生成立體專一性的哌啶化合物，完全不同于現有技術中的（2S,3S）-1-芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶的合成方法。

本發明所述（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶是具有兩個手性中心的六元環含氮雜環化合物，而手性結構往往會極大地影響化合物的生物活性，因此高選擇性地合成該化合物具有重要的意義。而且，本發明的（2S,3R）-1-取代芐基-2-烯丙基-3-羥基哌啶的原料易得，操作方法簡單，產率較高，該化合物可期望用做藥物或農藥的合成中間體，具有良好的的市場應用前景。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本發明的技術方案作進一步詳細的說明。下述實施例中，收率未經優化。

實施例1

本實施例的制備方法包括以下步驟：