[發明專利]一種奧扎格雷鈉的化合物、其制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201310161009.6
• 申請日: 2013-05-03
• 公開（公告）號: CN103232395A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 梁宏平
• 申請（專利權）人: 四川省惠達藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;A61K31/4174;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體講，一種奧扎格雷鈉的化合物、其制備方法及其藥物組合物。

背景技術

奧扎格雷鈉（sodium?ozagrel）為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚集和擴張血管作用，能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣，改善腦血栓急性期的運動障礙，臨床上廣泛應用于治療腦缺血急性期的循環障礙及改善腦缺血時能量代謝異常，具有安全性高、價格低廉的特點。奧扎格雷鈉是特異性血栓素A2合成酶抑制劑，經過多年的臨床應用證實，是治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙的特效藥，2003年就已經達到腦血管病用藥量的5%，還在不斷的增長。奧扎格雷鈉注射液液在臨床上被廣泛用于腦血栓的預防和治療，對冠心病、心絞痛等心血管病也有一定的治療作用。

隨著社會老齡化的加劇，心腦血管病發病率逐年上升，已成為嚴重影響人類生命健康的重要疾患，奧扎格雷鈉在治療心腦血管病方面具有明顯療效，而且安全性高，價格低廉。

專利申請201210358066.9公開了一種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，該奧扎格雷鈉注射液由奧扎格雷鈉、甘露醇、無水碳酸鈉組成，每支含有奧扎格雷鈉20-80mg，甘露醇80～20mg，無水碳酸鈉5～15mg。

專利申請201110343023.9公開了一種奧扎格雷鈉化合物，該化合物的制備使用三乙胺-乙腈和水作為溶劑，經升溫后、保溫、降溫制備得到；并公開了該化合物的在光照條件下的穩定性試驗。該專利制備得到的奧扎格雷化合物晶體在光照條件下較穩定，但其在高溫、高濕等條件下的穩定性未知。

專利申請201110248986.0“一種更為穩定的奧扎格雷鈉化合物及其藥物組合物”，公開了將粗品奧扎格雷鈉用乙酸乙酯∶甲醇=1∶1為溶劑重結晶1～3次，同時用活性炭脫色得白色結晶。該奧扎格雷鈉的純度和穩定性得到了一定的提高。

奧扎格雷鈉的注射制劑有水針劑和凍干粉針劑，由于奧扎格雷鈉在水溶液中不穩定，為了進一步提高奧扎格雷鈉注射制劑的穩定性，特提出本發明。

發明內容

本發明的首要發明目的在于提供一種奧扎格雷鈉化合物。

本發明的第二發明目的在于提供該奧扎格雷鈉化合物的制備方法。

本發明的第三發明目的在于提供該奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物。

本發明的第四發明目的在于提供該奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物的制備方法。

為了完成本發明的發明目的，采用的技術方案為：

一種奧扎格雷鈉化合物，該奧扎格雷鈉化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其結構式如式I所示：

該奧扎格雷鈉化合物的主粒度為150～250μm，分布寬度為100～350μm；優選主粒度為180～240μm，分布寬度為120～280μm。

本發明還涉及奧扎格雷鈉化合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）配制25～30℃的奧扎格雷鈉粗品的飽和水溶液；

（2）在頻率為15～25KHz、輸出功率為30～100W的聲場下，邊攪拌邊加入5℃～10℃的異丙醇和乙醚的混合有機溶液；

（3）混合溶劑加完后停止聲場，降溫至0℃～5℃，靜置養晶1～5小時；

（4）收集，用無水乙醇洗滌，真空干燥后2～6小時，得到奧扎格雷鈉的白色粉末狀結晶。

其中：在步驟（2）中，加入的異丙醇和乙醚的混合有機溶液的體積與奧扎格雷鈉的飽和水溶液的體積比為2～5：1，優選3～4：1；所述的異丙醇和乙醚的體積比為1～3：1，優選1.5～2.5：1；異丙醇和乙醚的加入速度為12～24ml/分鐘。

本發明還涉及奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物，該組合物中含有奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1～2重量份，以及賦形劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、pH值調節劑中的至少一種0.01～2重量份。

所述的藥物組合物的劑型為凍干粉針劑、小容量注射劑或大容量注射劑。凍干粉針劑的組成為：奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1～1重量份，山梨醇0.1～10重量份；小容量注射劑的組成為：奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1～1重量份，山梨醇0.1～2重量份，乙二胺四乙酸二鈉0.1～1重量份；大容量注射劑的組成為：奧扎格雷鈉化合物80重量份，氯化鈉0.9重量份，山梨醇1～10重量份，乙二胺四乙酸二鈉0.1～1重量份。

本發明還涉及該藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：