[發明專利]一種奧扎格雷鈉的化合物、其制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201310161009.6
• 申請日: 2013-05-03
• 公開（公告）號: CN103232395A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 梁宏平
• 申請（專利權）人: 四川省惠達藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;A61K31/4174;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

1.一種奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，所述的奧扎格雷鈉化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其結構式如式I所示：?

2.根據權利要求1所述的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，所述的奧扎格雷鈉化合物的主粒度為150～250μm，分布寬度為100～350μm；優選主粒度為180～240μm，分布寬度為120～280μm。?

3.一種如權利要求1所述的奧扎格雷鈉化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：?

（1）配制25～30℃的奧扎格雷鈉粗品的飽和水溶液；?

（2）在頻率為15～25KHz、輸出功率為30～100W的聲場下，邊攪拌邊加入5℃～10℃的異丙醇和乙醚的混合有機溶液；?

（3）混合溶劑加完后停止聲場，降溫至0℃～5℃，靜置養晶1～5小時；?

（4）收集，用無水乙醇洗滌，真空干燥后2～6小時，得到奧扎格雷鈉化合物。?

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，加入的異丙醇和乙醚的混合有機溶液的體積與奧扎格雷鈉的飽和水溶液的體積比為2～5：1，優選3～4：1。?

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述的異丙醇和乙醚的體積比為1～3：1，優選1.5～2.5：1。?

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述的異丙醇和乙醚的加入速度為12～24ml/分鐘。?

7.一種如權利要求1所述的奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物中含有奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1～2重量份，以及賦形劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、pH值調節劑中的至少一種0.01～20重量份。?

8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的劑型為凍干粉針劑、小容量注射劑或大容量注射劑。?

9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的凍干粉針劑的組成為：奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1～1重量份，山梨醇0.1～10重量份；所述小容量注射劑的組成為：奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1～1重量份，山梨醇0.1～2重量份，?乙二胺四乙酸二鈉0.1～1重量份；所述大容量注射劑的組成為：奧扎格雷鈉化合物80重量份，氯化鈉0.9重量份，山梨醇1～10重量份，乙二胺四乙酸二鈉0.1～1重量份。?

10.一種如權利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：?

（1）配制25～30℃的奧扎格雷鈉粗品的飽和水溶液；?

（2）在頻率為15～25KHz、輸出功率為30～100W的聲場下，邊攪拌邊加入5℃～10℃的異丙醇和乙醚的混合有機溶液；加入速度為12～24ml/分鐘；加入的異丙醇和乙醚的混合有機溶液的體積與奧扎格雷鈉的飽和水溶液的體積比為3～4：1；異丙醇和乙醚的體積比為1.5～2.5：1；?

（3）混合溶劑加完后停止聲場，降溫至0℃～5℃，靜置養晶1～5小時；?

（4）收集，用無水乙醇洗滌，真空干燥后2～6小時，得到奧扎格雷鈉化合物；?

（5）制備奧扎格雷鈉化合物的制劑：?

所述的制劑為凍干粉針劑時：?

（a）配液：按比例將步驟（4）得到的奧扎格雷鈉化合物和氯化鈉加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，加注射用水至全量的80%，攪拌溶解，調節pH值為6.0～6.5，加入質量百分比為0.01%的藥用活性炭，吸附30分鐘，過濾脫炭，0.22μm微孔濾膜過濾，補加滅菌注射用水至全量；?

（b）冷凍干燥：將步驟（1）得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得；?

冷凍干燥分為預凍、升華和干燥；?

預凍：將擱板溫度以2.0～2.5℃/min的速度降至降至-15～-10℃，停止降溫，保溫2小時，再以1.5～2.0℃/min的速度降溫至-55～-50℃；?

升華：抽真空至15Pa，以3～3.5℃/min的速度升至-10～-5℃，保溫2小時；再以1～1.5℃/min的速度升至15～20℃保持2～3小時；?

干燥：以0.5～1℃/min的速度升至40℃，干燥2小時；?

所述的制劑為小容量注射劑或大容量注射劑時：?

（a）按比例將步驟（4）得到的奧扎格雷鈉化合物、氯化鈉、山梨醇、乙二胺四乙酸二鈉加入到注射用水中，調節pH值為6.0～6.5，加入質量百分比為0.01%的藥用活性炭，吸附30分鐘，過濾脫炭，補加滅菌注射用水至全量；?

（b）以0.22μm微孔濾膜精濾，分裝；?

（c）滅菌，封口，包裝，即得。?