[發(fā)明專利]一種頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310160864.5
• 申請(qǐng)日: 2013-05-03
• 公開（公告）號(hào): CN103230400A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 閆曉曄
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川省惠達(dá)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/546
• 分類號(hào): A61K31/546;C07D501/36;C07D501/12;A61P31/04;A61K31/431
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

頭孢哌酮鈉是第三代頭孢菌素類藥的代表，其通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，屬于內(nèi)酰胺類抗生素，與其它第三代頭孢菌素相比具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、毒性低、療效好、過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，所以從上市以來，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。他唑巴坦鈉除對(duì)奈瑟菌科和不動(dòng)桿菌外，對(duì)其他細(xì)菌無抗菌活性，但是他唑巴坦對(duì)由β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐藥菌對(duì)青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，并且他唑巴坦與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。由于他唑巴坦可與某些青霉素結(jié)合蛋白相結(jié)合，因此敏感菌株可能對(duì)頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的敏感性較單用頭孢哌酮時(shí)更強(qiáng)。

現(xiàn)有技術(shù)中已公開了很多以頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉組成的復(fù)方制劑，如CN1868478A公開了一種注射用頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑由頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉組成，頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的重量比為4：1。本發(fā)明的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑對(duì)耐藥菌株具有協(xié)同和累加抗菌作用。

CN102274233A涉及一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，以重量份計(jì)，所述藥物組合物包括頭孢哌酮鈉4～8份和他唑巴坦鈉1份；所述他唑巴坦鈉用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°處顯示出特征衍射峰。該藥用組合物通過提供一種他唑巴坦鈉的新晶型來提高頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的穩(wěn)定性。

然而由于頭孢哌酮鈉具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。而且由于頭孢哌酮鈉為弱酸強(qiáng)堿鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)中母核含有不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，易水解降效；在存放過程中，也因?yàn)閷?duì)熱不穩(wěn)定，而常常發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，聚合物雜質(zhì)含量升高。但作為抗生素類藥，臨床以靜脈滴注給藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求較高，其中聚合物測(cè)定是一主要項(xiàng)目。對(duì)于注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉，是由頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉按照一定的比例配制成的復(fù)方制劑，雜質(zhì)主要由頭孢哌酮鈉原料引入或降解產(chǎn)生。因此，從原料藥頭孢哌酮鈉本身入手，提高其自身的穩(wěn)定性、降低降解和聚合反應(yīng)發(fā)生等對(duì)提高注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的質(zhì)量、降低雜質(zhì)含量等起著很重要的作用。

為此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的藥物組合物，該藥物組合物中所用的頭孢哌酮鈉為一種頭孢哌酮鈉的新晶型化合物，該新晶型化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比具有較小的引濕性和良好的熱穩(wěn)定性，從而提高了其與他唑巴坦鈉的藥物組合物的穩(wěn)定性，降低了雜質(zhì)含量等。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案：

一種頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物中頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的質(zhì)量比為4～8：1；所述的頭孢哌酮鈉用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定得到的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（I）所示：

式（I）。

頭孢哌酮鈉的常用結(jié)晶方法有3種：凍干法、溶析結(jié)晶法和反應(yīng)結(jié)晶法。凍干法生產(chǎn)的頭孢哌酮鈉為無定形粉末，雜質(zhì)多，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差；溶析結(jié)晶法收率高、產(chǎn)品質(zhì)量高，為結(jié)晶型粉末，穩(wěn)定性較高；反應(yīng)結(jié)晶法是將頭孢哌酮酸溶于含水丙酮中，滴加甲醇鈉丙酮溶液，直接析出頭孢哌酮鈉結(jié)晶，此法收率低、晶體顆粒小，難以過濾和洗滌，殘留溶劑含量高，批間質(zhì)量波動(dòng)大，所得的產(chǎn)品看不清其晶體形狀，但從X-射線粉末衍射圖（圖2）中可看到主要峰的出現(xiàn)位置與溶析結(jié)晶法是相同的，由于誤差引起的偏差可以忽略不計(jì)。不同的結(jié)晶工藝對(duì)頭孢哌酮鈉晶型影響較大，并影響產(chǎn)品在貯藏過程中的穩(wěn)定性。“頭孢哌酮鈉結(jié)晶工藝改進(jìn)”（魏瑞萍，胡昌勤，侯秉章，薛晶.頭孢哌酮鈉結(jié)晶工藝改進(jìn)[J]，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)，2007，38(9)：645-647）優(yōu)化了頭孢哌酮酸和碳酸氫鈉的成鹽、析晶等工藝條件制得了一種新晶型的頭孢哌酮鈉（圖3）。

通過比較發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所制得的頭孢哌酮鈉化合物是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型的頭孢哌酮鈉。

本發(fā)明通過熱穩(wěn)定性試驗(yàn)和吸濕性試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的頭孢哌酮鈉化合物具有較小的引濕性和良好的熱穩(wěn)定性。

所述的藥物組合物中頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的質(zhì)量比為4：1或8：1。