[發(fā)明專利]一種制備苯并吩硒嗪光敏劑的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310154087.3
• 申請(qǐng)日: 2013-04-28
• 公開（公告）號(hào): CN103242260A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋相志;許靖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D293/10
• 分類號(hào): C07D293/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是光療藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以納米氧化銅作為催化劑制備新型光敏劑苯并吩硒嗪衍生物的方法。?

背景技術(shù)

癌癥是威脅人類生命的主要疾病之一，放療和化療作為手術(shù)后臨床輔助治療，有較大的副作用，不可多次使用。光動(dòng)力療法是一種快速發(fā)展中的嶄新療法，已成為世界腫瘤醫(yī)學(xué)中最活躍的研究領(lǐng)域之一。光動(dòng)力療法與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療三大常規(guī)治療腫瘤方法相比，它具有創(chuàng)傷小、毒性低、選擇性好、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)。?

光動(dòng)力療法(Photodynamic?Therapy)簡(jiǎn)稱PDT，其作用原理是：光敏劑注射入人體內(nèi)，一段時(shí)間后在腫瘤細(xì)胞中富集，在特定波長(zhǎng)的光照射下，光敏劑吸收能量和細(xì)胞周圍的氧分子發(fā)生能量轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生可導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷或死亡的活性氧，達(dá)到治療疾病的目的。在光動(dòng)力療法中，由于光敏劑濃度高、光劑量足，會(huì)產(chǎn)生很強(qiáng)的細(xì)胞毒效應(yīng)，使腫瘤組織受到嚴(yán)重破壞。細(xì)胞毒效應(yīng)僅僅發(fā)生在光照區(qū)內(nèi)，持續(xù)時(shí)間短暫，不會(huì)向體內(nèi)其他部位擴(kuò)散，所以光動(dòng)力療法是一種可控制的局部光毒性治療方法，安全性好。自二十世紀(jì)七十年代，光敏劑開始運(yùn)用于惡性腫瘤的治療以來，隨著光動(dòng)力學(xué)療法的不斷發(fā)展，其應(yīng)用范圍也不斷增大，可用于如肺癌、食道癌、鼻炎癌、牛皮癬、皮膚癌癥、鮮紅斑痣的治療，同時(shí)在抗病毒治療、抗感染等方面都有非常好的療效。?

光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁在光動(dòng)力療法中起著決定性的作用。光敏劑的研究是影響光動(dòng)力治療前景的關(guān)鍵所在。傳統(tǒng)的光敏劑以血卟啉為代表，它們的組分復(fù)雜、選擇性和穩(wěn)定性差、在體內(nèi)排泄緩慢、易引起皮膚過敏、治療后需避光的時(shí)間長(zhǎng)，非活性成分不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生治療效果，反而會(huì)損傷正常細(xì)胞。此外，卟啉類光敏劑在光治療區(qū)(600-900nm)的摩爾吸光系數(shù)低，不能充分的吸收紅光，治療深度不夠，導(dǎo)致這類光敏劑在光動(dòng)力療法中的應(yīng)用受到了極大的限制。?

James?W.Foley課題組利用S原子取代Nile?Blue?A中的O原子，發(fā)明了一類新型的苯并吩噻嗪光敏劑EtNBS(5-ethylamino-9-diethylaminobenzo[a]phenothiazinium)，單重態(tài)氧產(chǎn)率達(dá)5％，吸收波長(zhǎng)紅移到652nm，其光療活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于卟啉類光敏劑；同時(shí)James?W.Foley用Se原子取代Nile?Blue?A中的O原子，得到的苯并吩硒嗪光敏劑EtNBSe(5-ethylamino-9-diethylaminobenzo?[a]phenoselenazinium?chloride)，單重態(tài)氧產(chǎn)率達(dá)到78％。實(shí)驗(yàn)證明該類光敏劑具有很強(qiáng)的光療活性和良好的水溶性與脂溶性，無暗細(xì)胞毒性，可以選擇性吸附病變細(xì)胞并有較高的吸附率，是一類非常理想的光敏劑，具有開發(fā)成光療藥物的巨大潛力。?

目前已見報(bào)道EtNBSe的合成方法是在2006年由James?W.Foley提出的，合成路線如下：?

此方法中二-(3-N，N-二乙胺苯基)二硒利用格氏試劑反應(yīng)后再氧化的方法制得。其中用金屬鈉制備無水乙醚需要現(xiàn)制現(xiàn)用；制備格氏試劑需要完全無水無氧的條件，成功率和收率很低。該合成路線反應(yīng)條件苛刻，對(duì)設(shè)備要求高，步驟繁瑣，收率低，且存在很大的安全隱患。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有制備技術(shù)的不足，提供一種安全、穩(wěn)定性好、合成效率高的苯并吩硒嗪的制備方法。此方法反應(yīng)物易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便。?

一種以3-碘-N，N-二烷基苯胺和硒粉為原料、以氧化銅為催化劑合成苯并吩硒嗪衍生物的方法，技術(shù)方案如下：?

(1)以硫酸銅、氫氧化鈉、碳酸鈉為原料合成堿式碳酸銅，收集藍(lán)色絮狀沉淀經(jīng)烘箱干燥，放入馬弗爐中煅燒后磨細(xì)得到納米氧化銅催化劑，煅燒溫度為300～400℃。?

(2)將3-碘-N，N-二烷基苯胺溶于非質(zhì)子性溶劑，加入硒粉和氧化銅，在堿性反應(yīng)介質(zhì)、氬氣保護(hù)下反應(yīng)得到如式II所示的二-(3-N，N-二烷胺基苯)二硒；反應(yīng)溫度為90～110℃；3-碘-N，N-二烷基苯胺中烷基為C_1-4的烷基；?

(3)將二-(3-N，N-二烷胺基苯)二硒溶于鹽酸中，慢慢滴加亞硝酸鈉水溶液，使二-(3-N，N-二烷胺基苯)二硒發(fā)生亞硝化反應(yīng)得到式III所示二-(3-N，N-二烷胺基-6-亞硝基苯)二硒；全程反應(yīng)溫度為-5～5℃；?