[發明專利]一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201310153725.X
• 申請日: 2013-04-27
• 公開（公告）號: CN103232345A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 童華光
• 申請（專利權）人: 江蘇博泰藥業有限公司
• 主分類號: C07C69/675
• 分類號: C07C69/675;C07C67/32
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 李欣

技術領域

本發明涉及醫藥中間體的合成技術領域，特別是涉及一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法。

背景技術

8-羥基辛酸乙酯是一種在醫藥生產中常用的化合物。

目前現有技術中公開的8-羥基辛酸乙酯的合成方法有以下幾種：

第一種、Kudo等研究者在“Synlett”期刊（Synlett,23(12),1843-1846;2012）上報道了用辛內酯和乙醇在硫酸催化下反應得到8-羥基辛酸乙酯，其合成路線如圖1所示，其收率為44%。

第二種、Deng等研究者在“Tetrahedron?Letters”期刊（Tetrahedron?Letters,38(45),7829-7832;1997）上報道了用5-己烯-1-醇和2-甲硫基乙酸乙酯以乙腈做溶劑得到8-羥基辛酸乙酯，其合成路線如圖2所示。

第三種、Dhide等研究者在“Indian?Journal?of?Chemistry”期刊（Indian?Journal?of?Chemistry,Section?B:Organic?Chemistry?Including?Medicinal?Chemistry,24B(10),1081-3;1985）上報道了一種多步驟合成8-羥基辛酸乙酯的方法，首先是對6-溴己醇的羥基采用二氫吡喃進行保護，生成6-（溴己氧基）四氫-2H-吡喃，然后丙二酸二乙酯和6-（溴己氧基）四氫-2H-吡喃在乙醇鈉催化下發生縮合反應，再利用二甲基亞砜（DMSO）作溶劑，與醋酸鉀進行脫羧反應，得到8-羥基辛酸鉀，最后在對甲苯磺酸的催化作用下，8-羥基辛酸鉀與乙醇進行酯化得到8-羥基辛酸乙酯，其主要合成路線如圖3所示。

以上三種方法存在的問題如下：

第一種方法反應收率低；第二種方法中5-己烯-1-醇和2-甲硫基乙酸乙酯原料價格高；第三種方法中6-溴己醇先用二氫吡喃保護，再依次進行縮合、脫羧和酯化反應，反應路線長，工藝復雜。

因此，現有技術中8-羥基辛酸乙酯的制備過程較復雜，原料成本高。

發明內容

本發明的目的是提供一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法，用以縮短反應路線，降低生產成本。

本發明8-羥基辛酸乙酯的合成方法，包括：

將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機溶劑中在堿催化作用下進行加熱反應，生成中間體，所述中間體為2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，其中，所述6-溴己醇、丙二酸二乙酯和堿的摩爾比為1：0.95～1.05：1.37～2.73；

將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質子溶劑和水中進行加熱反應，生成8-羥基辛酸乙酯，其中，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1～3。

發明人發現，按照6-溴己醇和丙二酸二乙酯的反應方程式來看，6-溴己醇和丙二酸二乙酯的摩爾比為1:1，因此，采用的6-溴己醇和丙二酸二乙酯的摩爾比不偏離1，優選為1:0.95～1.05，而堿作為該反應中的縛酸劑，堿可以與反應中生成的溴化氫反應促進該反應的進行，因此，也對堿的含量做了限定，當堿較多時，反應較快，但是反應完成后存留的堿也較多，需要對反應后剩余的堿進行去除，并且也是一種浪費；當堿含量較少時，不能完全去除反應中生成的溴化氫。而中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯在鹵化鈉的催化作用下進行加熱反應，反應原理為依次經過酯交換形成氧雜環、再經水解和脫羧反應形成8-羥基辛酸乙酯。

優選的，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1.2～1.5。

優選的，所述鹵化鈉為氯化鈉或溴化鈉。

優選的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質子溶劑和水中進行加熱反應，其反應溫度為100～150℃。

較佳的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質子溶劑和水中進行加熱反應，其反應溫度為140～145℃。

優選的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質子溶劑和水中進行加熱反應，反應時長為8～10小時。

對于上述8-羥基辛酸乙酯的合成方法中，所述極性非質子溶劑為二甲基亞砜。

優選的，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。

優選的，將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機溶劑中在堿催化作用下進行加熱反應，其反應溫度為50～150℃。