[發(fā)明專利]二氫吲哚酮衍生物的二馬來酸鹽及其多晶型物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310153347.5
• 申請日: 2013-04-28
• 公開（公告）號: CN104119321B
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發(fā)明（設計）人: 范傳文;張炎峰;林棟;陳敏華;李書彬
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/04;A61P35/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 李帆

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞)甲基）-2，4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二馬來酸鹽（化合物I）、其多晶型物和制備方法，含有化合物I及其多晶型物的藥物組合物，以及所述化合物I及其多晶型物的制藥用途。

背景技術

癌癥目前仍然是全球人類死亡的首要原因。據(jù)統(tǒng)計，每年全球1200萬人被確診為癌癥，960萬人死于癌癥。占所有死亡人數(shù)的13%。全世界癌癥發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)將繼續(xù)上升，如果不采取干預措施，預計2030年全世界將有2600萬新增病例，死亡人數(shù)達到1700萬人。死亡率排在前幾位的癌癥有肺癌，胃癌，肝癌、結腸直腸癌等。

酪氨酸激酶是一類催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。迄今發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶中多數(shù)是屬于致癌RNA病毒的癌基因產物，也可由脊椎動物的原癌基因產生。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，可以開發(fā)成為抗腫瘤藥物。

小分子酪氨酸激酶抑制劑作為靶向抗腫瘤藥物已在臨床上廣泛應用，可以用于各種實體瘤和血液腫瘤，為腫瘤的臨床治療作出了很大貢獻。WO0160814，WO2008067756、WO2008138184、WO2008138232、WO2007085188、WO2005058309和WO2006002422等公開了吡咯取代的二氫吲哚酮結構類型的衍生物，具有抑制酪氨酸激酶的活性。該結構類型的藥物中，已上市的有輝瑞公司開發(fā)的Sunitinib，屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，有很強的抗血管生成作用，而且能抑制腫瘤細胞增殖。自2006年1月經美國FDA批準以來，臨床療效確切，目前已在60多個國家上市，用于治療經伊馬替尼治療而疾病仍在進展或不能耐受該藥治療的胃腸道基質瘤和進行性腎細胞癌。

WO2011153814A1公開了N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞)甲基）-2，4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物及其制備方法，并且該化合物有開發(fā)成抗腫瘤藥物的潛力。但該化合物溶解度很小，因此，有需求尋找具有更優(yōu)的物理和/或化學性質的形式，以滿足藥物輸送的應用。

發(fā)明內容

發(fā)明人通過大量實驗，成功制備了N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞)甲基）-2，4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺的二馬來酸鹽形式及其多種結晶型，并證明其在pH6.8左右的磷酸鹽溶液中溶解度較好，有利于體內吸收；并且具有更好的穩(wěn)定性，有利于包裝和貯存，由此完成了本發(fā)明。

本發(fā)明第一方面提供了式Ⅰ所示的化合物：

所述化合物的命名為N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞)甲基）-2，4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二馬來酸鹽，在本發(fā)明中，亦稱為化合物Ⅰ。

根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為多晶型物。

（1）根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射，具有約為以下位置處的特征吸收峰：5.5±0.20°、8.3±0.20°、13.8±0.20°、16.6±0.20°、22.2±0.20°、25.1±0.20°、26.3±0.20°、27.9±0.20°；

優(yōu)選地，其具有約為以下位置處的特征吸收峰：5.5±0.20°、6.5±0.20°、8.3±0.20°、9.8±0.20°、11.0±0.20°、13.0±0.20°、13.8±0.20°、16.6±0.20°、18.3±0.20°、22.2±0.20°、22.8±0.20°、23.5±0.20°、25.1±0.20°、26.3±0.20°、27.9±0.20°、28.7±0.20°；

在本發(fā)明的實施方案中，其具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其特征在于，差示掃描量熱分析顯示，該晶型在194～220℃有吸熱峰，確認化合物開始熔化。

在本發(fā)明的具體實施方案中，其為晶型A。