[發明專利]白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應用方法

有效

• 申請號: 201310152799.1
• 申請日: 2010-06-22
• 公開（公告）號: CN103214441A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 傅磊;蔣璽臻;劉文陸;姜發琴;謝東升;張偉
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80;A61K31/343;A61P35/00
• 代理公司: 上海交達專利事務所 31201
• 代理人: 王毓理;王錫麟

本發明是由專利申請號為：201010204620.9，專利申請名稱為：“白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應用方法”，專利申請人為：上海交通大學，專利申請日為：2010年6月22日的專利分案申請。

技術領域

本發明涉及的是一種醫藥工程技術領域的化合物及其制備和應用方法，具體是一種含Combretastin?A-4結構的白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應用方法。

背景技術

Combretastin?A-4（CA4)是一種從植物中分離提出的天然產物。Petti和他的同事們在1982年從非洲矮樹中分離得到，在活性篩選中發起其對小鼠的P388細胞有明顯的抑制作用。隨后的分子生物學研究，闡明CA4與秋水仙堿、鬼臼毒素有類似的結構，且都與微管蛋白的α亞基作用，使微管蛋白失活。一般來說CA4可以阻礙細胞分裂時期紡錘絲的形成，使染色體無法遷移到兩端的紡錘體，使細胞不能正常分裂，被抑制在Go期。但CA4水溶性差，限制了其成為藥物的可能性。目前，對CA4衍生物的研究仍方興未艾。現在已有了其明確的構效關系，CA4的順式結構是必要結構，A環上3，4，5-三甲氧基是其活性的必要基團，另一側芳環上的羥基是與微管蛋白α亞基的氧原子形成氫鍵。因此近年對CA4類似物的制備都保留了以上的活性基團，多針對雙鍵進行修飾，以保持兩芳環的順式的空間構型。在這些類似物中，學者們找到了不少有潛在活性的分子。但現在進入臨床研究的還是CA4的磷酸鹽，改善其水溶性的分子。OXigene公司已經完成了CA4和其他抗癌藥物的二期臨床的研究，并申請且開始招募三期臨床試驗。

白藜蘆醇自1940年被日本學者從毛葉藜蘆的根部提取作為“植物毒素”被發現，到1967年確定結構，發現為多酚類化合物。最初這個階段科學界對其的研究很少。轉折點出現在1989年國際衛生組織對心血管疾病調查的一個報告中，此報告調查數據顯示，法國人攝入脂肪蛋白和消耗雪茄遠遠高于其他英美國家，但法國人心血管疾病的發病率卻比其他國家低了20%～30%。此外，在不久之后的1992年又有科學家研究發現是紅酒中的白藜蘆醇起到心血管保護作用。自此，全球的研究學者掀起了對白藜蘆醇的研究高潮。從Sci上可查的白藜蘆醇文獻就可以看出，數量在1992年這個拐點后呈直線上升的趨勢。其中尤以1997年，在國際知名雜志《SCIENCE》第275期218頁上，Meishiang?Jang等學者發表了以《降低癌癥發生的白藜蘆醇，葡萄中的天然產物》（Cancer?Chemopreventive?Activity?of?Resveratrol，a?Natural?Product?Derived?from?Grapes)為題的實驗性文章。他們在白藜蘆醇對小鼠皮膚癌的抑制作用的研究中，發現白藜蘆醇對小鼠皮膚癌細胞的抑制率在不同的濃度下分別可以達到68%，81%，76%和98%。且他們還發現能有效地降低患皮膚癌小鼠的幾率。這個實驗結論又揭開了白藜蘆醇抗腫瘤作用研究的新高潮。隨著大量分子生物學研究的不斷深入，白藜蘆醇可能作用的靶點陸續被報道，但學者們都沒能揭示白藜蘆醇是如何作用在人體內的哪個或多個靶點，且以什么方式結合和作用機制。因此，白藜蘆醇衍生物的設計是五花八門，同樣對制備的衍生物的活性研究也是多種多樣，但目前白藜蘆醇主要的研究還是集中在抗氧化，抗腫瘤，抗糖尿病等方面。作為候選藥物，白藜蘆醇還處在初期臨床試驗中。

作為保健品，白藜蘆醇已有市場化產品；作為化妝品，在2009初，世界知名化妝品都推出了各自以白藜蘆醇為添加成分的系列化妝品。不管白藜蘆醇作為化妝品、保健品和藥物，都具有很好的市場前景。