[發明專利]包含奧曲肽和兩種或更多種聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的緩釋制劑

在審

• 申請號: 201310152382.5
• 申請日: 2006-12-20
• 公開（公告）號: CN103251929A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: H·彼得森;M·阿爾海姆
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K9/16;A61K47/34;A61P35/00;A61P1/12;A61P5/08
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

相關申請

本申請為2006年12月20日提交的、發明名稱為“包含奧曲肽和兩種或更多種聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的緩釋制劑”的PCT申請

PCT/EP2006/012313的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2008年6月23日，申請號為200680048796.1。

技術領域

本發明涉及藥學領域。具體而言，本發明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及兩種或更多種不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑。

本發明的這些藥物組合物意欲用于特別是肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療。

背景技術

肽類藥物通常全身性施用，例如經胃腸道外施用。但是，胃腸道外施用可能是疼痛的并可引起不適，尤其對于反復每日施用而言如此。為了將給患者注射的次數減到最小，藥物應當作為貯庫制劑來施用。使用可注射貯庫制劑的共同缺點是在整個釋放過程中血漿水平的波動，例如峰水平高以及血漿水平接近于零。

發明內容

本發明公開了包含作為活性成分(藥物)的奧曲肽或其可藥用鹽的緩釋制劑。奧曲肽(US4,395,403)是具有下式的促生長素抑制素類似物：

活性成分可以是奧曲肽的可藥用鹽的形式，例如與如無機酸、聚合酸(polymeric?acid)或有機酸形成的酸加成鹽，例如與鹽酸、乙酸、乳酸、枸櫞酸、富馬酸、丙二酸、馬來酸、酒石酸、門冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或撲酸(雙羥萘酸)形成的酸加成鹽。酸加成鹽可以作為單價或二價鹽而存在，這例如取決于加入的是1個還是2個酸當量。優選奧曲肽的撲酸單鹽。

藥物的粒度分布影響藥物從貯庫制劑形式中的釋放性質。用于制備貯庫制劑的藥物是結晶或無定形粉末形式。優選粒度為約0.1微米至約15微米(99%>0.1微米，99%<15微米)、優選1至小于約10微米(90%>1微米，90%<10微米)的無定形粉末。藥物優選經過微粉化過程以呈現所需的粒度分布。

本發明還提供了包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽的緩釋藥物組合物(貯庫制劑)，所述的奧曲肽或其可藥用鹽被加入在例如微粒、植入物或半固體制劑形式的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)的摻合物或混合物中。

作為PLGA摻合物的供選項，在本發明的另一方面，藥物組合物包含含有活性成分的PLGA聚合物的混合物；即：活性成分可以被加入到一種或多種微粒、植入物或半固體制劑形式的PLGA中，然后與也包含活性成分和一種或多種PLGA的另一種微粒或植入物或半固體制劑混合。

本發明的藥物組合物允許活性成分歷經3個月以上的時間、優選在3至6個月之間緩慢釋放。在活性成分釋放過程中，奧曲肽的血漿水平在治療范圍內。可以理解，奧曲肽的準確劑量將取決于多種因素，包括所治療的病癥、所治療病癥的嚴重性、受治療者的體重和治療的持續時間。

出人意料的是，通過在本發明的藥物組合物中使用2種或更多種不同PLGA的適宜組合可以顯著減少血漿水平的波動。

藥物被摻入到包含2種或更多種不同聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的可生物降解的聚合物基質中。PLGA具有的丙交酯:乙交酯單體的比例為100:0至40:60，優選90:10至40:60，更優選85:15至65:35。丙交酯:乙交酯單體的比例為100:0(即不含乙交酯單體)的PLGA是聚丙交酯(PLA)，它也包括在本發明的PLGA的定義中。

本發明的PLGA具有的分子量(Mw)范圍為1,000至500,000Da，優選5,000至100,000Da。聚合物的結構可以是以上結構單元的線形、分枝、高分枝、梳形分枝、樹枝狀分枝、T形或星形聚合物。在本發明優選的實施方案中，在藥物組合物中的至少兩種PLGA是線形。

星形聚合物的實例有含有至少3個羥基的多元醇的酯，其可轉化為聚(丙交酯-共-乙交酯)鏈。多元醇優選是糖，最優選是葡萄糖。

本發明的PLGA在氯仿中的固有粘度(IV)在0.9dl/g以下，優選在0.8dl/g以下。可以通過測定流出時間(flow?time)的常規方法、如例如在“歐洲藥典”(1997,第17-18頁(毛細管法))中描述的那樣來測定固有粘度。除非另有說明，這些粘度已經于25°C在氯仿中在0.5%的濃度下或者于30°C在六氟異丙醇(hexaisofluoropropanol)中在0.5%的濃度下進行了測定。