[發明專利]一種包載水溶性藥物的光敏脂質體

有效

• 申請號: 201310152171.1
• 申請日: 2013-04-27
• 公開（公告）號: CN103284951A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 游劍;張培尊;胡富強;杜永忠;袁弘
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K45/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

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技術領域

本發明涉及一種新型的載水溶性藥物的光敏脂質體給藥系統，涉及該光敏脂質體的制備方法以及其結合外界近紅外光照，在抗腫瘤中的應用。

背景技術

自從Yatvin?1978年在Science上首次發表有關二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）脂質體的溫度敏感作用和將其作為熱敏靶向藥物載體的可能性以來，熱敏脂質體一直是脂質體靶向研究領域的一個熱點，并且從一開始它就和腫瘤熱療結合起來。熱敏脂質體通常以DPPC等相變溫度（41℃）略高于正常溫度的溫敏材料所制備而成。在相變溫度以上，脂質體磷脂雙分子層由排列致密的膠晶態變為疏松混亂的液晶態，脂質體膜的通透性發生變化，從而可以使得包裹的藥物釋放出來。

目前熱敏脂質體主要和腫瘤熱療結合，所包封藥物一般為抗腫瘤藥物。水溶性藥物和磷脂膜的親和力小，脂質體發生相變時能迅速釋放，最適合于作為熱敏脂質體的包封藥物。利用脂質體這種達到液晶態相變溫度時會大量釋放其包封藥物的特性，結合腫瘤局部加熱則可大大提高遞送到腫瘤的藥量，減少全身副作用，提高局部治療效果。雖然熱敏脂質體適合在實體瘤部位定位釋放且不需特殊設備，但其注射進入體內后易被網狀內皮系統（RES）攝取而快速清除。一般采用親水性的PEG₂₀₀₀等鑲嵌到熱敏脂質體表面，減少RES的識別和攝取，延長體內的循環時間。

在抗腫瘤藥物熱敏脂質體研究中，現存的最大問題是如何提高其在腫瘤部位的藥物濃度，降低抗腫瘤藥物對內皮網狀系統及正常組織的毒性。實際應用中，載水溶性藥物的熱敏脂質體僅僅是依賴局部的高溫，并不能使得被包裹藥物快速且大量地釋放出來。包裹的藥物釋放過于緩慢，直接導致了腫瘤局部的藥物濃度過低。選擇新的方式，可控地觸發熱敏脂質體迅速且大量地釋放包裹的藥物，提高藥物在腫瘤部位的局部濃度，提高抗腫瘤效果，成為了該領域一個亟須解決的問題。

近年來，新型的無機金納米材料由于其表面等離子共振（localized?surface?plasma?resonance）而具有強的消光性能，產生光熱效應，成為國內外研究熱點之一。一些發展起來的金納米結構如：金納米粒子（gold?nanoparticles），金納米棒（gold?nanorods），金納米籠（gold?nanocages），中空金納米粒（hollow?gold?nanospheres）等已經應用于藥物的傳遞和腫瘤治療領域。上述金納米材料能夠將表面等離子共振吸收峰調至近紅外（700～900?nm）區域，能高效地吸收近紅外光并轉化為熱量，產生的高溫可以抑制或者直接殺死腫瘤細胞，如Visaria?et?al.設計了以金納米球（spherical?gold?nanostructures）為基礎的熱療治療策略，通過在腫瘤部位照射近紅外光，金納米球可以產生熱量并導致了腫瘤部位的血管損傷。此外，上述光熱材料由于具有無毒性，無免疫性，生物相容性，穩定性好，可被機體排泄的特征，廣泛應用于藥物傳遞領域。如Younan?Xia?et?al.合成的中空金納米籠，利用其內核中空的結構，可以高效地包裹抗腫瘤藥物阿霉素并傳遞到腫瘤部位，在近紅外光下，納米籠的高熱效應觸發了包裹的阿霉素快速釋放?？梢詮膶崿F了熱療和化療的協同治療。

將熱敏脂質體包裹具有近紅外光熱效應的無機金納米材料后，在外界近紅外光照下，無機金納米材料可高效地將近紅外的光能轉換為熱能，產生的熱量能使熱敏脂質體得脂質膜從膠晶態變為液晶態，從而可以改變脂質體膜的通透性。外界近紅外光相當于光源，無機金納米材料相當于位于熱敏脂質體內產熱源，因此，外界近紅外光照的變化能夠引起熱敏脂質體膜的通透性的改變，導致被包裹藥物的迅速釋放?？梢姡鼰o機金納米材料的熱敏脂質體具有明顯的近紅外光敏特性，形成一種新型光敏脂質體。

發明內容????

本發明的創新性在于將熱敏脂質體與中空金納米粒相結合，通過熱敏脂質體包裹水溶性藥物和中空金納米粒，組合成全新的光敏脂質體。在外界近紅外光照下，所包裹的中空金納米粒產生光熱治療作用。同時，利用這種光熱效應控制藥物從光敏脂質體中快速且大量的釋放出來，并發揮化學治療作用。