[發明專利]一種2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法

有效

• 申請號: 201310151632.3
• 申請日: 2013-04-26
• 公開（公告）號: CN103214420A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 蔣軍榮;徐峰;劉學峰;陳紅云;柯中爐;楊珍珍;吳翰桂
• 申請（專利權）人: 臺州職業技術學院
• 主分類號: C07D233/68
• 分類號: C07D233/68
• 代理公司: 臺州市方圓專利事務所 33107
• 代理人: 蔡正保;朱新穎

技術領域

本發明涉及一種2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑（CAS號：83857-96-9）是制備抗高血壓藥氯沙坦的關鍵中間體，其化學結構如下式Ⅰ所示：

現有文獻報道的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成路線主要有以下幾條合成路線：

1.一種2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法（Griffiths?J.G.，J.Org.Chem.,1999,vol.64,No.22,8084-8089）公開的以戊腈為原料，在甲醇溶液中通入干燥的氯化氫氣體得到亞胺甲酯鹽酸鹽，然后與甘氨酸甲酯反應得到咪唑啉酮化合物，最后經氯代、氧化后得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。該反應合成路線如下：

2.孫海波等人在東北農業大學碩士學位論文（2009年）中發表的以戊酰氯和甘氨酸甲酯為起始原料，經縮合、胺化、成環反應得到咪唑醇化合物,最后在POCl₃、DMF作用下得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，反應路線如下：

3.一種2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法（WatsonS.P.，Synthetic?Communications,1992,vol.22,No.20,2971-2977)公開的以戊腈為原料，在甲醇溶液中通入干燥的氯化氫氣體得到亞胺甲酯鹽酸鹽,再與二羥基丙酮縮合、氯化、氧化得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。徐進宜（中國藥物化學雜志，1998，vol.8,No.4,271-276）等對此路線進行改進，以脒代替亞胺甲酯鹽酸鹽，最終得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。反應路線如下：

但是上述方法普遍存在路線較長或產品純度低等缺陷，且有些原料成本較高，然而，現有文獻中也沒有公開以戊脒鹽酸鹽和乙二醛為原料合成2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的相關報道。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的問題，提供一種新的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，能夠實現產品純度高和收率高的技術效果。

本發明的目的是通過以下技術方案得以實現的，一種2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的結構式如下式Ⅰ所示：

該方法包括以下步驟：

A、使式Ⅱ化合物戊脒鹽酸鹽與乙二醛進行縮合反應，所述縮合反應的整個反應過程反應體系的pH值維持在6.0～7.5，得到式Ⅲ化合物；

B、使式Ⅲ化合物進行脫水反應脫去一分子水得到式Ⅳ化合物；

C、在三氯氧磷存在下，使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺進行反應，得到式Ⅰ化合物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。

本發明的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，通過以戊脒鹽酸鹽和乙二醛為起始原料進行縮合反應，本發明采用戊脒鹽酸鹽與乙二醛進行縮合反應，必須對反應體系的pH值進行控制，由于原料戊脒鹽酸鹽呈酸性而導致縮合反應的反應體系呈酸性，不利于反應的進行，反應速度較慢，且收率也較低，但是，如果將反應過程中反應體系的pH值控制過高，則產品中雜質較多，且得到的產品不易結晶析出。因此，本發明關鍵是通過控制整個反應過程中反應體系的pH值維持在6.0～7.5，使整個縮合反應過程反應體系的pH值始終維持在6.0～7.5的范圍內進行縮合反應。如果縮合反應過程中，pH值超過7.5，則反應會生成二縮合副產物，會使過渡態中間產物式Ⅲ化合物難以析出，增加后處理的難度，不利于工業化應用，所述二縮合副產物的結構式為由于二縮合副產物的產生，也降低了最終產品的純度；如果pH值低于6.0，則反應速率緩慢，收率較低，不利于反應的進行。縮合反應結束后得到的過渡態中間產物再進行脫水反應脫去一分子水得到式Ⅳ化合物，所述脫水反應可以在堿性或酸性條件下進行脫水反應均能夠得到所述的中間產物，最后，在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的作用下得到最終產物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。本發明的方法具有原料易得，工藝方法簡單，易于操作，且得到的產品收率和純度高的優點。