[發明專利]一種高載藥量鬼臼納米前藥及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310151382.3
• 申請日: 2013-04-27
• 公開（公告）號: CN103212086A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 李幫經;康洋;哈偉;張晟;丁立生
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/365;A61K9/51;A61P35/00
• 代理公司: 成都賽恩斯知識產權代理事務所(普通合伙) 51212
• 代理人: 張帆;肖國華

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種鬼臼毒素及其衍生物的納米前藥制備方法及應用。

背景技術

鬼臼毒素（podophyllotoxin，簡稱POD）及其衍生物是一類具有顯著細胞毒活性的天然物質，主要分布于東亞、北美等地。這類物質可以作用于拓撲異構酶，是一類潛在的抗癌藥物。目前，依托泊苷（Etoposide，簡稱VP-16）和替尼泊苷（Teniposide，簡稱VM-26）已經通過FDA認證，臨床測試具有廣譜抗癌活性，對小細胞肺癌、非何杰氏病、急性單核細胞白血病、髓性單核細胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌等多種癌癥有特殊療效，分別于70年代和80年代先后在歐美國家推廣上市。盡管VP-16和VM-26等藥物在臨床上廣泛使用，但是其仍然和大多數的抗癌藥物一樣都存在很差的水溶性、快速的血液清除速度、低腫瘤選擇性以及對健康組織的副作用等缺點。(Long?B.H.,Minocha?A.,Proc.Am.Ass.Cancer?Res.,1983,24,1271;Long?B.H.,Musial?S.T.,Brattain?M.G.,Biochemistry,1984,23,1183-1188.)因此，如何在保持鬼臼類藥物優良的抗癌活性的前提下減少這些毒副作用成為了人們亟需解決的難題。

具有納米尺度的聚集體（包括脂質體、水溶性聚合物、囊泡、樹枝狀大分子、聚合物納米膠束和一些無機材料）經常會作為藥物載體以期增強藥物的水溶性和穩定性，延長其在血液中的循環時間，通過腫瘤細胞的的增強透過性和保留效應在靶點腫瘤組織內被動富集以及利用葉酸、EGF等靶向分子最終實現藥物的靶向釋放。(Min?K.H.,Park?K.,Kim?Y.-S.,et?al.,J.Controlled?Release,2005,110,90-102;Watanabe?M.,Kawano?K.,Yokoyama?M.,et?al.,Int.J.Pharm.,2006,308,183-189;Yu?D.,Peng?P.,Dharap?S.S.,et?al.,J.Controlled?Release,2005,110,90-102.)因此，被包裹到納米載體中的藥物，即納米藥物，由于其很好的藥物水溶性增強作用，以及在活性部位的靶向聚集和生物利用度的提高，顯示出明顯的開發優勢：如對于頑固性腫瘤有更好的療效，與單獨的藥物相比副作用更小等。

到目前為止關于對鬼臼類藥物進行包裹并進行控制釋放的工作不是很多，現已報道的研究主要集中在用磷脂、非天然高分子、無機材料等制備的納米粒子作為載體對鬼臼分子進行包裹以及在細胞內的釋放等領域，結果顯示這些納米載體可以有效的降低鬼臼分子在體內對正常細胞的毒性，延長鬼臼的體內循環時間以及提高鬼臼的生物利用度。(Qin?L.L.,Xue?M.,Wang?W.R.,et?al.,Int.J.Pharm,2010,388,223　230;Fan?L.,Wu?H.,Zhang?H.,et?al.,Polym.Compos.,2010,31,51-59;Chen?H.B.,Chang?X.L.,Du?D.R.,et?al.,J.Controlled?Release,2006,110,296-306.)然而，我們發現以上提到的這些鬼臼藥物的載體一般都是典型的惰性載體，他們的唯一作用就是僅僅作為載體應用。例如，磷脂和膽固醇在傳統的脂質體中只是用來形成囊泡，并沒有其他的效果。兩親性聚合物一般都是通過形成具有簡單核殼結構的納米膠束從而在其核內包裹脂溶性的鬼臼藥物。這些惰性的納米載體在作為納米藥物時是納米藥物的主要成分，而真正起作用的藥物卻只是少量成分。而如果在這些納米載體中負載大量的鬼臼藥物，那么在血液中會出現初始的突釋現象，導致大量被包裹的藥物進入到血液中，這樣還是不能達到減小藥物毒副作用的目的。因此在納米粒子中，為了防止在藥物釋放初期鬼臼藥物在血液中的突釋效應，鬼臼藥物組分一般都不會超過10%。而在其它的聚合物-藥物復合體中，鬼臼及大多數的抗癌藥物一般只占有很少的比例。