[發明專利]增強紫杉烷類藥物生物利用度的組合物

無效

• 申請號: 201310142835.6
• 申請日: 2013-04-23
• 公開（公告）號: CN103357013A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 陳翔飛
• 申請（專利權）人: 福建省創欣生物科技有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/337;A61K31/575;A61K9/107;A61K9/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京漢昊知識產權代理事務所(普通合伙) 11370
• 代理人: 馮譜

技術領域

本發明涉及增強紫杉烷類藥物生物利用度的組合物，尤其是增強紫杉醇生物利用度的組合物。?

背景技術

紫杉醇(paclitaxel，1992年上市)是當今臨床化療廣譜抗腫瘤藥物，可廣泛的應用于肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、睪丸胚胎癌、卵巢癌、惡性胸腺癌、膽囊癌、食道癌、非小細胞肺癌、淋巴癌、膀朧癌、生殖細胞癌、頭頸癌的治療，特別是用于晚期轉移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分顯著的療效，被譽為晚期癌癥的最后一道防線。其作用機制是通過誘導與促進微管蛋白聚合、微管裝配、防止聚集，從而使微管穩定并抑制癌細胞的有絲分裂和誘導細胞凋亡，進而有效阻止癌細胞的增殖，起到抗癌作用。盡管紫杉醇對敏感腫瘤具有良好的抗腫瘤效果，但由于紫杉醇口服生物利用度很低（<6%）所以目前的紫杉醇制劑僅限于靜脈注射劑型供臨床應用，而且由于紫杉醇的水溶性極差，故臨床(http://www.chemdrug.com/)使用時需在注射劑中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremoph(http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/10-91.html)orEL)以提高紫杉醇在水中的溶解度，Cremoph(http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/10-91.html)orEL在體內降解時釋放組胺，可導致嚴重的過敏反應。紫杉醇注射劑的不良反應影響了其在臨床上的應用。但腫瘤患者需要長期用藥，口服抗腫瘤藥物比靜脈注射抗腫瘤藥物不僅更方便臨床使用而且也有更高的安全性，所以開發合適口服給藥的紫杉醇制劑具有很高的臨床意義和需求。?

自乳化藥物傳遞系統(Self—Emulsifying?Drug?Delivery?System，SEDDS)是由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑，其基本特征是可在胃腸道內或環境溫度適宜(通常指體溫37攝氏度)及溫和攪拌的情況下，自發乳化形成的。而當親水性表面活性劑(HLB>12)含量較高或同時使用助乳化劑時，在輕微攪動下可制得更精細的乳劑(粒徑<100nm)，則被稱為自微乳化藥物傳遞系統(self-microemulsifying?drug?delivery?systems,SMEDDS)。據文獻報道，在表面活性劑作用下，自乳化形成的O/W型乳劑克服了大分子通過胃腸道上皮細胞膜時的障礙，易于通過胃腸壁水化層傳遞到吸收部位，有利于提高藥物溶出度和滲透率，藥物能持續從基質中溶出并滲透到吸收部位，以保持在血液中的藥物濃度平衡，可能降低藥-時曲線的峰/谷比。SEDDS可經淋巴管吸收，這樣既可克服首過效應，也可?避免口服藥物后胃腸道內酶的水解，有助于提高生物利用度。目前研制的SEDDS多將自乳化濃縮液灌封于軟膠囊或可充液硬膠囊中，劑量小而準確，服用方便。?

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gP）是一種分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170)，它具有能量依賴性“藥泵”功能。P-gP既能與藥物結合，又能與ATP結合，ATP供能，使細胞內藥物泵出細胞外，減低了細胞內的藥物濃度。在口服給藥過程中，位于小腸上皮細胞頂端的P-gP將進入小腸上皮細胞的藥物外排至腸腔中，使多種藥物的生物利用度降低。同時P-gP已被公認是腫瘤細胞產生多藥耐藥性（Multidrugresistance,MDR）的重要原因之一。紫杉醇是p-糖蛋白的底物，因此抑制腸黏膜P-gp的活性，就有望提高紫杉醇生物利用度。?

中國專利及文獻搜索表明現有技術中尚未發現增強紫杉烷類藥物生物利用度的組合物的相關報道。?

發明內容

本發明的目的在于通過采用自乳化藥物傳遞系統（SEDDS），使紫杉烷類藥物形成O/W型微乳，解決其水溶性差的問題，同時與p-糖蛋白抑制劑相結合，從而提高紫杉烷類口服制劑的生物利用度。?

本發明中所述的紫杉烷類化合物，涵蓋具有通式（Ⅰ）結構：?

其中，?

R1是H、酰基（C2-C4）、烷基（C1-C3）,?

R2是OH、烷氧基，或者R2與R3是亞甲基，?

R3是CH3，或者R2與R3是亞甲基，?

R4是OCOCH3或OCOOCH3，?

R是苯基或烷氧基（C3-C4）或者鏈烯氧基（C3-C4），?

R’是芳基，且可被取代，或者是烷基（C2-C4）或鏈烯基（C2-C4）。?

本發明所采用的紫杉烷類系如下結構：?

Ⅰa：紫杉醇?