[發(fā)明專利]抑制p-糖蛋白的化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310142742.3
• 申請日: 2013-04-23
• 公開（公告）號: CN103356641A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳翔飛
• 申請（專利權(quán)）人: 福建省創(chuàng)欣生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京漢昊知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11370
• 代理人: 馮譜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抑制p-糖蛋白的化合物，特別是抑制p-糖蛋白的甾醇化合物。?

背景技術(shù)

藥物的吸收、分布、代謝、排泄四大過程直接影響著藥物在機體內(nèi)的藥理作用。過去的研究一直關(guān)注藥物本身的理化性質(zhì)或者藥物代謝酶對其的影響。隨著研究的進展，人們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運體對藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄起著關(guān)鍵性的作用。這些轉(zhuǎn)運體類型多樣，廣泛的分布在人體的腸道、腎臟、肝臟、大腦毛細血管內(nèi)皮，是構(gòu)成了人體許多天然屏障的重要因素，它們影響著藥物在體內(nèi)的代謝動力學(xué)。?

運轉(zhuǎn)體蛋白主要有ATP依賴型（ATP-binding?cassettes）轉(zhuǎn)運體蛋白超家族和溶質(zhì)體（Solute?carrier）超家族。其中，ATP依賴型轉(zhuǎn)運體蛋白超家族包括P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug?resistance?related?protein,MRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast?cancer?resistance?protein,BCRP）等，它們消耗ATP，將物質(zhì)從細胞內(nèi)泵到細胞外。溶質(zhì)體（Solute?carrier）超家族主要包括有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic?cation?transporter）、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（organ?anion?transporter）、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（organ?anion?transporter?polypeptide）、牛磺膽酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運肽（sodium?taurocholate?cotransport?peptide），寡肽轉(zhuǎn)運蛋白（oligopeptide?transporter）等。在這些轉(zhuǎn)運體中，研究最廣泛最深入的是P-gp。?

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）由MDR1(multidrug?resistance1)基因編碼，為能量依賴性膜蛋白，由1280個氨基酸組成，分子量為170KDa。人類的MDR1基因位于染色體7q21.1，共有28個外顯子，cDNA全長約4.5Kb。P-gp最早在中國倉鼠卵巢癌細胞（CHO）中被發(fā)現(xiàn)，隨即克隆了該蛋白，是細胞產(chǎn)生多藥耐藥現(xiàn)象的主要因素之一。多藥耐藥現(xiàn)象發(fā)生的主要機理為細胞膜上的P-糖蛋白把進入細胞的藥物主動排出，使胞內(nèi)藥物濃度下降，由于它在腫瘤細胞上的過度表達，使得許多癌癥的治療受到阻礙。隨后的研究發(fā)現(xiàn)在正常組織如腸道、肝臟、腎臟、腦、子宮、胎盤、造血細胞等均有其表達，并且它們定位于小腸、肝、腎小管等組織的排泄面，即小腸絨毛的頂側(cè)、腎小管近端小管的刷狀緣、腦毛細血管的內(nèi)皮細胞，這種極化分布有利它抑制外源物質(zhì)的吸收，保護機體與外物接觸。?

P-gp作為一種膜轉(zhuǎn)運蛋白，能轉(zhuǎn)運很多性質(zhì)不一的化合物，它的底物范圍相當廣泛，如抗腫瘤藥物長春堿、多柔比星等；抗真菌藥物、心血管藥物，奎尼丁、地高辛、維拉帕米?等；免疫抑制藥物如環(huán)雹素A等。這些底物結(jié)構(gòu)各異，分子量大小不一。P-gp包括12個跨膜區(qū)，兩個ATP結(jié)合位點，其中第5、6、11、12跨膜區(qū)被認為是P-gp發(fā)揮功能的主要區(qū)域，它們在跨膜的過程中形成一個類似疏水性的管道與底物結(jié)合發(fā)揮外排泵作用，可能是底物結(jié)合位點的多樣性導(dǎo)致了底物的非特異性，但是具體機制還不清楚。P-gp不僅直接影響其底物的藥代學(xué)和藥效學(xué)，在其蛋白水平發(fā)生的藥物相互作用同樣改變著底物的藥代和藥效。如果一種物質(zhì)是P-gp的底物，那么它的吸收、分布、排泄必將受到P-gp的其他底物的影響，這些影響中有的是抑制，有的是協(xié)同，如臨床上報道的奎尼丁和地高辛的相互作用，當患者使用地高辛?xí)r服用奎尼丁，奎尼丁抑制了P-gp，降低了地高辛的排泄，增加了地高辛體內(nèi)血藥濃度而發(fā)生地高辛中毒。?

本發(fā)明通過實驗的方式證實了甾醇化合物對p-糖蛋白的抑制作用，該作用可作為增強某些藥物生物利用度的有效方法。通過中國專利和相關(guān)文獻搜索表明現(xiàn)有技術(shù)中尚未發(fā)現(xiàn)甾醇化合物對p-糖蛋白的抑制作用的報道。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于通過實驗的方式證實了甾醇對p-糖蛋白的抑制作用，該作用可作為增強某些藥物生物利用度的有效方法。?

植物甾醇是具有甾體母核（Ⅰ）一類化合物，這類化合物在C3位都有羥基，C17位側(cè)鏈是9-10個碳原子的脂肪烴，分子中具有1-2個雙鍵：?

Ⅰ:甾體母核?

Ⅰa:β-谷甾醇(β-sitosterol)?

Ⅰb：γ-谷甾醇(γ-sitosterol)?

Ⅰc：豆甾醇（stigmasterol）?