[發明專利]藥物中間體3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201310141531.8
• 申請日: 2013-04-22
• 公開（公告）號: CN103242226A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 胡文浩;何維杰;王永輝;賈世琨;劉順英;甘明華
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，特別涉及一種藥物中間體3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制備方法。?

背景技術

3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)是制備達比加群酯的關鍵中間體。達比加群酯(英文名稱Dabigatranetexilate，化合物II)是一種新型的直接凝血酶抑制劑。此藥是由德國勃林格殷格翰公司開，于2008年4月在德國和英國率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。?

現有技術中，例如CN1088702C，達比加群酯的合成路線如式I所示：?

例如，WO2006000353A1，WO2007071742A1，WO2007071743A1，達比加群酯的合成路線如式II所示：?

例如CN102612517A，達比加群酯的合成路線如式III所示：?

從上述現有技術中達比甲群酯的主要合成路線看出，化合物I是合成達比加群酯的關鍵中間體，它是一種氨基化合物，其制備是由相應的硝基化合物(式I中化合物III)還原得到。現有技術公開的方法主要是使用鈀碳(Pd/C)催化加氫的方法(參見CN1088702C，J.Med.Chem.2002，45，1757-1766以及WO2007071742)。催化加氫需要加壓，設備安全防護成本高，反應時間長而且原料藥需要控制重金屬的殘留量。?

發明內容

本發明克服現有技術的不足，創新提出一種周期短收率高，對設備性能要求較低的達比加群酯中間體3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制備方法。?

本發明提出的3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制備方法，在氮氣保護下，以3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯為原料，在有機溶劑中，以無機鹽為催化劑，以硼氫化鈉為還原劑，在常壓下反應，經淬滅、過濾、干燥、重結晶，得到所述3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯；?

所述制備方法的反應式如下所示：?

本發明制備方法包括如下步驟：?

(1)氮氣保護下，將3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于有機溶劑中；?

(2)向步驟(1)得到的反應液中加入無機鹽水溶液；?

(3)在-40-20℃下，分批加入硼氫化鈉；?

(4)溫度緩慢升至10-50℃并保持反應；?

(5)待反應完成后，用飽和氯化銨溶液淬滅，然后用第一溶劑提取，洗滌，干燥，濃縮，用第二溶劑重結晶，得到產物，即3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。?

本發明制備方法中，所述有機溶劑為乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或二氧六環；所述有機溶劑用量為3-5L/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。?

本發明制備方法中，所述無機鹽為硫酸銅或五水硫酸銅，或其他含結晶水的硫酸銅；所述無機鹽水溶液質量分數為4％-20％；所述無機鹽用量為0.01-0.1kg/1kg3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。?

本發明制備方法中，所述硼氫化鈉用量為1-4mol/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。?

本發明制備方法中，所述提取、洗滌、干燥、濃縮步驟所采用的第一溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或氯仿。?

優選地，所述第一溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷。?

本發明制備方法中，所述重結晶步驟所采用的第二溶劑為乙酸乙酯、乙醇、石油醚、水、異丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇之一種或任意兩種以上的組合。?

優選地，所述第二溶劑為異丙醇、或乙醇與水的混合溶劑。其中，乙醇與水體積比為1∶1。?

本發明制備方法，以硫酸銅為催化劑，硼氫化鈉作為還原劑，制備藥物中間體3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。本發明制備反應可在常壓下進行，對環境友好，與現有技術的催化加氫工藝比較，本發明降低設備要求，大大縮短反應時間，提高生產安全性，摒棄了有毒重金屬的使用。?