[發明專利]以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201310138037.6
• 申請日: 2013-04-19
• 公開（公告）號: CN103191440A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 史進進;劉艷;王蕾;高君;張振中;余曉媛;張靜;馬柔柔;劉瑞瑗;馬丹
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K41/00;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 王逢伍

技術領域

????本發明涉及醫藥，特別是一種以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法及其應用。

背景技術

近年來碳納米材料在作為藥物載體上的應用越來越廣泛。在納米材料中，包括富勒烯、碳納米管和氧化石墨烯在內的碳納米材料一直是近年來國際科學的前沿領域之一。碳納米管(CNTs)以其獨特的電學、力學、光學和熱力學性質引起了各學科的廣泛關注。巨大的比表面積(～2600m²/g)、超高的機械強度、較低的密度、出眾的化學和熱穩定性和富電子等特性、獨特的跨膜能力以及大離域π鍵，可以與許多生物醫藥分子之間形成較強的π-π鍵相互作用，使其在生物醫藥領域具有巨大的應用潛力。碳納米管用作藥物載體,主要是利用其細胞穿透能力,攜帶目標生物活性分子進入細胞。CNTs可以有效攜帶蛋白質、抗體、多肽、藥物和核酸等生物活性物質進入細胞，從而成為人們關注的載體。生物系統對700～1,1O0nm范圍的近紅外光具有高度透過性，而SWNTs在此范圍內具有高吸收的特性，可以利用SWNTs在此范圍內的光熱轉換特性對腫瘤進行激光熱療。將SWNTs腫瘤靶向給藥系統和激光熱療聯合應用可以達到更加有效的抗腫瘤作用。

富勒烯以其獨特的結構和性質倍受人們重視，近十年來，幾乎全世界所有著名大學和研究所的科學家都進行了與富勒烯有關的研究。它已成為當今物理、化學、材料及生命科學研究者共同關心的課題。富勒烯分子的重要科學意義，被美國《Science》雜志評為1991年的“明星分子”。近年來,富勒烯在生物醫藥領域的研究相當引人矚目,研究發現富勒烯具有多種特殊的生物學效應:?(1)可抑制多種酶的活性,包括?HIV?蛋白酶以及逆轉錄酶；(2)對腫瘤細胞顯示出細胞毒性；(3)具有神經保護劑的作用；?(4)還具有在可見光照射下產生氧自由基、切割?DNA的作用。富勒烯作為一種優良的光敏劑表現在其在可見光照射的情況下可以產生活性氧，活性氧包括單線態氧、超氧負離子等，可以表現出明顯的細胞毒性，比如裂解細胞中的DNA，抑制細胞的有絲分裂以及生長，還可以抑制細胞蛋白水解酶的活性。富勒烯作為光敏劑可以用于腫瘤的治療。

富勒烯作為一種優良的光敏劑表現在其在可見光照射的情況下可以產生活性氧，活性氧包括單線態氧、超氧負離子等。富勒烯光照下產生活性氧為高度反應性的，并且可以表現出明顯的細胞毒性，比如裂解細胞中的DNA，抑制細胞的有絲分裂以及生長，還可以抑制細胞蛋白水解酶的活性。由此推斷，富勒烯可以用于腫瘤的治療。為此利用富勒烯作為光敏劑開展光動力療法，即使其在腫瘤組織中蓄積，利用光照產生活性氧來選擇性的破壞腫瘤組織。

近年來氧化石墨烯的研究在全世界科學家的共同努力下取得了巨大進展。氧化石墨烯表面由于存在大量的含氧官能團，表面呈現為極性，因而親水性較強，另外由于這些官能團的存在使得大量的sp²雜化的碳原子轉化為sp³雜化的碳原子，從而使大量的分子，特別是那些具備一定功能性的有機小分子都可以通過化學反應接枝到氧化石墨烯的表面上。又由于氧化石墨烯是單原子層結構，比表面積大，非常適合做藥物載體。據報道，氧化石墨烯也具有良好的熱性能。

通過腙鍵連接含羰基的抗腫瘤藥物，pH敏感的機理主要是利用腙鍵的不穩定性，在pH小于6時腙鍵斷裂，鑒于一些腫瘤組織局部缺血時，腫瘤間質液會出現異常酸化現象及pH比正常組織低的事實，因而通過腙鍵連接的藥物能夠有效釋放在酸性的腫瘤微環境中，從而發揮抗腫瘤作用。

目前將碳納米材料通過修飾與抗腫瘤藥物形成腙鍵，從而構建以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統，及其作為光敏劑和熱敏劑和藥物轉運載體在腫瘤治療中的應用尚未見報道，因此，本發明的研制成功具有統計學上的意義和實際的臨床意義。

發明內容

針對上述情況，為解決現有技術之缺陷，本發明之目的就是提供一種以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法及其應用，可有效解決現有腫瘤治療藥物副作用大，不能很好的抑制腫瘤細胞增殖的問題。

本發明解決的技術方案是，對原始的碳納米材料進行修飾，與氨化試劑反應，將碳納米材料表面連接上反應活性的氨基后，再與對羧基苯肼反應，生成碳納米材料的對羧基苯肼衍生物，然后與含羰基的抗腫瘤藥物反應得到以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統，在該以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統中，含羰基的抗腫瘤藥物和碳納米材料的質量含量比為0.12-0.30:1；所述的碳納米材料為富勒烯、碳納米管、氧化石墨烯。

以富勒烯為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法：