[發明專利]以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201310138037.6
• 申請日: 2013-04-19
• 公開（公告）號: CN103191440A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 史進進;劉艷;王蕾;高君;張振中;余曉媛;張靜;馬柔柔;劉瑞瑗;馬丹
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K41/00;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 王逢伍

1.一種以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，對原始的碳納米材料進行修飾，再與氨化試劑反應，將碳納米材料表面連接上反應活性的氨基后，再與對羧基苯肼反應，生成碳納米材料的對羧基苯肼衍生物，然后與含羰基的抗腫瘤藥物反應得到以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統，在該以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統中，含羰基的抗腫瘤藥物和碳納米材料的質量比為0.12-0.30:1；所述的碳納米材料為富勒烯、碳納米管、氧化石墨烯的一種。

2.??根據權利要求1所述的以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，1）將富勒烯按專利申請號為201210406707.3的“一種水溶性富勒烯及其應用”中說出的方法進行氨基化修飾；

2）將上述氨基化修飾的富勒烯50mg、對羧基苯肼40mg和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽100mg和N-羥基琥珀酰亞胺60mg在20ml磷酸鹽緩沖液中混合均勻，在室溫下，400r/min攪拌24h，使其充分反應，加入無水乙醇或丙酮50-100mL，靜置2h，再通過0.22μm的聚偏氟乙烯微孔濾膜抽濾，重復操作5-10次，在20-60℃真空干燥24-56h，得到富勒烯的對羧基苯肼衍生物；

3）將上述得到的富勒烯的對羧基苯肼衍生物20mg和含羰基的抗腫瘤藥物40mg在20mL二甲基亞砜中混合均勻，在室溫下，400r/min攪拌24-48h使其充分反應，經無水乙醇沉淀后，再用甲醇或二氯甲烷或水洗凈后，在20-60℃真空干燥24-56h，得到以富勒烯為載體的pH敏感型藥物傳遞系統；所述的含羰基的抗腫瘤藥物為多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、鹽酸吡柔比星、柔紅霉素、寡義反核苷酸、小干擾RNA和酶類藥物中的一種或二種以上的混合物。

3.根據權利要求1所述的以碳納米材料為載體的pH敏感型藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，1）將碳納米管110-120mg加入體積比為3︰1的質量濃度為98%的硫酸和質量濃度為65-68%的硝酸組成的混酸溶液40mL中，再加入10-15ml質量濃度為30%的過氧化氫溶液，在功率為300～400W的超聲波清洗器中超聲1h后，用超純水稀釋，使用0.45μm微孔濾膜和布氏漏斗抽濾，并不斷用超純水沖洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒溫干燥，得羧基化的碳納米管；

2）將上述羧基化的碳納米管45-50mg加入20mL氨化試劑，再加入1g?N,N'-二環己基碳二亞胺，超聲分散10min后，放入油浴鍋中，在120℃、100?r/min下攪拌，冷凝回流48h，反應結束后，將反應物冷卻至室溫，用0.22μm聚碳酸酯濾膜和布氏漏斗過濾10遍，用無水乙醇洗去多余的N,N'-二環己基碳二亞胺、乙二胺以及其他的副產物，在40-80℃下，真空干燥24-56h，得氨基化的碳納米管；所述的氨化試劑為乙二胺、1,3-丙二胺、1,6-己二胺中的一種；

?3）將上述氨基化的碳納米管50mg、對羧基苯肼40mg和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽100mg和N-羥基琥珀酰亞胺60mg在20mL磷酸鹽緩沖液中混合均勻，室溫下，400r/min攪拌24-48h；使其充分反應，經無水乙醇或丙酮50-100mL洗凈后，靜置2h，再通過0.22μm的聚偏氟乙烯微孔濾膜抽濾，如此重復操作5-10次，在20-60℃真空干燥24-56h，得到碳納米管對羧基苯肼衍生物；

4）將上述得到的碳納米管對羧基苯肼衍生物20mg和含羰基的抗腫瘤藥物40mg在20mL二甲基亞砜中混合均勻，室溫下，400r/min避光攪拌24h使其充分反應，經無水乙醇沉淀后，再用溶劑A洗凈，在20-60℃真空干燥24-56h，得到以碳納米管為載體的pH敏感型藥物傳遞系統；所述的含羰基的抗腫瘤藥物為多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、鹽酸吡柔比星、柔紅霉素、寡義反核苷酸、小干擾RNA和酶類藥物中的一種或二種以上的混合物；所述的溶劑A為甲醇、二氯甲烷和水中的一種或兩種以上的混合物。