[發明專利]具改進的釋放性且含有RIVAROXABAN的可口腔給藥的固態藥物給藥劑型

無效

• 申請號: 201310135380.5
• 申請日: 2005-12-13
• 公開（公告）號: CN103222969A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發明（設計）人: K.本克;J.-O.亨克
• 申請（專利權）人: 拜耳知識產權有限責任公司
• 主分類號: A61K9/44
• 分類號: A61K9/44;A61K31/5377;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉維升;林森

本申請是申請號為200580048689.4申請的分案申請，申請號為200580048689.4申請的申請日是2005年12月13日。

本發明涉及一種可口腔給藥的、含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺且具有改進的釋放性的固態藥物給藥劑型，以及還涉及其的制備方法，其作為藥劑的用途，用于預防、輔助預防和/或治療疾病的用途及其用于制備用以預防、輔助預防和/或治療疾病的藥劑的用途。

所謂釋放性經改進的給藥劑型，在本發明中要理解為是那些其活性成分釋放性在服用后可根據時間、分布和/或胃腸道內的位置來進行調節的制劑，而這些象在使用傳統的藥劑(例如口服溶液或快速釋放活性成分的固態給藥劑型)時是不可能實現的。除了術語“改進的釋放性”外，還會常常使用到可替代的另一些術語如“緩釋的”、“延遲的”或“控制釋放”。這些也同樣包含于本發明的范圍內。

為制備改進釋放性的給藥劑型，已知有各種不同的方法，參見例如B.Lippold的“Oral?Controlled?Release?Products：Therapeutic?and?Biopharmaceutic?Assessment”Hrsg.U.Gundert-Remy?und?H.斯圖加特，Wiss.Verl.-Ges.，1989，39-57。

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)是凝血因子Xa的可口腔給藥的低分子量抑制劑，其可以用于預防、輔助預防和/或治療各種血栓栓塞疾病(例如參見WO-A01/47919，其公開文本通過引入作為參考)。當下文提到活性物質(I)時，那么也包括5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的所有結晶改性體和非晶形式及其水合物、溶劑化物和共結晶體。

對于那些必須歷經較長時間治療的疾病或者為了長期預防疾病，人們希望將藥物的服用頻率盡可能保持在很小水平。這一點通過減少了不規則服用的缺陷，而不僅對于患者來說是較為舒適的，而且也提高了治療可靠性(順從性)。這種服用頻率的理想降低，例如從每天服用兩次降為每天一次，可以通過改進活性成分從給藥劑型中的釋放性而延長有治療效果的血漿濃度來實現。

在服用了具有改進的活性成分釋放性的給藥劑型之后，還可以由于平滑了血漿水平曲線(最小化了所謂的峰-槽比)，也即由于避免了高的血漿活性成分濃度--其通常在服用了快速釋放的藥劑之后可以觀察到--而減小了不理想的、與濃度峰值有關的副作用的產生。

特別是對于持續治療或預防和輔助預防動脈和/或靜脈血栓栓塞類疾病(例如深靜脈血栓形成、中風、心肌梗塞和肺栓塞)來說，優選要使用一種經由改進的活性成分釋放性而能導致峰-槽比減小并實現一日一次服用的、如此形式的活性成分(I)。

在研制藥劑時還要考慮活性成分(I)的物理-化學性質和生物學性質，例如相對較小的水溶性(約7mg/L；25℃)，結晶改性中活性成分(I)的約230℃的較高熔點--在結晶改性過程中活性成分(I)是根據WO01/47919的實施例44中所記載的途徑而制得的--和約7小時的血漿半衰期。因此對于理想的-日一次的服用來說，需要使用特殊的蓋侖藥劑，它們能夠在兼顧理化性質和生物學性質的通式經改進地釋放出活性成分(I)。

在DE10355461中記載了一種含有親水形式的活性成分(I)的給藥劑型。優選是快速釋放的片劑，且其根據利用設備2(槳式)的USP-釋放法測得具有75％的Q值(30分鐘)。

現已驚奇地發現，以特定的特意改進過的速率釋放出活性成分(I)的給藥劑型能夠實現在血漿濃度相對恒定的條件下每日一次施藥。

本發明內容是具有改進釋放性的可口服給藥的固態藥物給藥劑型，含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)，其特征在于，經過至少2和至多24小時的時間段，根據利用設備2(攪拌漿)的USP-釋放法測得有80％的活性成分(I)(以規定的活性成分總量計)被釋放出。

在本發明的一個優選實施方式中，根據利用設備2(攪拌漿)的USP-釋放法測得在4至20個小時的時間段內有80％的活性成分(I)被釋放出。