[發明專利]一種雙吲哚生物堿衍生物及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 201310134244.4
• 申請日: 2013-04-17
• 公開（公告）號: CN103254112A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 胡文浩;邱晃;金偉峰;劉順英;付蕾;孫遲
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38;A61P33/06
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于合成醫藥、化工領域，主要涉及一種雙吲哚生物堿衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

具有的雙吲哚生物堿衍生物在自然界廣泛存在，是天然產物和藥物的重要骨架結構。2010在Science上報道了一種雙吲哚生物堿衍生物在抗瘧疾具有非常好的效果(Science?2010，329，1175-1180)。同年，新加坡Novartis研究院同時報道了結構優化的雙吲哚生物堿衍生物抗瘧疾化合物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)。最近中國科學院熱帶農業研究所從熱帶植物中也分離得到雙吲哚生物堿衍生物(Org.Lett.2013，DOI：10.1021/o14002619)。但是，傳統的具有雙吲哚生物堿衍生物化學合成方法是以吲哚為原料經過四步反應合成雙吲哚生物堿衍生物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)，存在著成本高，產率低，操作繁瑣的缺點。

發明內容

本發明克服了現有技術合成方法中所存在的以上缺點，提出了一步合成具有兩個手性中心雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，具有原料簡單易得、操作方法簡單方便等有優點。利用本發明合成方法能夠高收率得到高非對映選擇性雙吲哚生物堿衍生物。本發明合成得到的雙吲哚生物堿衍生物具有高效原子經濟性，高選擇性，高收率等優點。

本發明提出了一種雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物、靛紅衍生物為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，經過一步反應，得到目的產物所述雙吲哚生物堿衍生物。

本發明合成反應如以下反應式(I)所示：

其中，R¹包括氫，烷基，烷氧基，鹵素；R²包括烷基，芳基，硅基；R³、R⁴包括氫，烷基，烷氧基，鹵素；R⁵包括氫，甲基，芐基。

本發明合成反應中，原料及催化劑的摩爾比的范圍為，重氮化合物∶吲哚衍生物∶靛紅衍生物∶醋酸銠＝2∶1∶1∶0.01～1∶2∶2∶0.001。

其中，所述方法包括以下步驟：先將所述吲哚衍生物、醋酸銠、靛紅衍生物溶于所述有機溶劑中形成原料溶液，然后，在-10～50℃下，在原料溶液中加入重氮化合物溶液，反應得到所述雙吲哚生物堿衍生物。其中，所述重氮化合物溶液是將所述重氮化合物溶于所述有機溶劑中所形成的溶液。

本合成反應中，進一步地，將反應得到的所述雙吲哚生物堿衍生物進行分離純化。

其中，所述分離純化步驟采用柱層析。優選地，是用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20～1∶5的溶液進行柱層析。

其中，所述有機溶劑包括氯代烷烴、醚類、甲苯、二甲苯。

本發明還提出了一種利用本發明合成方法制備得到的如結構式(2)所示的雙吲哚生物堿衍生物。本發明的目的之一是創新地提出一種由簡單易得的原料，通過高收率制備出如結構式(2)表示的一系列雙吲哚生物堿衍生物的新的化合物：

其中，R¹包括氫，烷基，烷氧基，鹵素；R²包括烷基，芳基，硅基；R³、R⁴包括氫，烷基，烷氧基，鹵素；R⁵包括氫，甲基，芐基。

為達上述目的，本發明采用醋酸銠催化吲哚衍生物、靛紅衍生物與重氮化合物反應得到產物。本發明通過以重氮化合物、吲哚衍生物、靛紅衍生物為原料，以金屬路易斯酸催化劑為催化劑，利用醋酸銠催化的三組分反應，一步法制備出一系列雙吲哚生物堿衍生物的新型化合物。本發明設計合成了雙吲哚生物堿衍生物，本發明用重氮化合物、吲哚衍生物、靛紅衍生物為原料，以醋酸銠催化的三組分反應，該反應以有機溶劑為溶劑，制備出一系列的雙吲哚生物堿衍生物。

區別于現有技術，本發明合成方法的反應機理在于，金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓(I)，金屬卡賓與吲哚衍生物形成的離子對被靛紅衍生物捕捉，形成雙吲哚生物堿衍生物，如以下所示：

本發明首次實現了利用吲哚衍生物、靛紅衍生物、重氮化合物的三組分反應，通過簡單易得的原料，高效構建了雙吲哚生物堿衍生物。其有益效果包括：能夠構建雙吲哚生物堿衍生物，與2010在Science上報道的四步合成雙吲哚生物堿衍生物方法比較具有高選擇性，高收率等優點，并且操作簡單安全。