[發明專利]一種新的吲哚喹唑啉類生物堿的制備方法和活性

有效

• 申請號: 201310132881.8
• 申請日: 2013-04-17
• 公開（公告）號: CN103288827A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 王奇志;馮煦;王鳴;陳雨;單宇;印敏;管福琴;趙興增;趙友誼
• 申請（專利權）人: 江蘇省中國科學院植物研究所
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61K31/5513;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域：

本發明涉及一個新的吲哚喹唑啉生物堿類化合物，具有以下結構。化合物1在結構中具有7元環，此類骨架僅在合成中得到過，單晶X-衍射展示了該化合物的空間排列順序，是一個新化合物。

本發明還涉及該化合物的制備方法及其通過斑馬魚法進行抗血管腫瘤活性試驗，顯示一定的抗癌活性。

二、技術背景：

蕓香科(Rutaceae)吳茱萸屬(Evodia)全世界約有150種，分布于亞洲、非洲東部和大洋洲。我國有20種5變種，其中多數為民間常用中草藥，早在《神農本草經》中就有吳茱萸的記載，應用歷史悠久，臨床效果顯著。吳茱萸屬中的吳茱萸(Evodia?rutaecarpa(Juss.)Benth)、石虎(Evodia?rutaecarpa(Juss.)Benth?var.officinalis(Dode)Huang)及疏毛吳茱萸(Evodia?rutaecarpa(Juss.)Benth?var.bodinieri(Dode)Huang)已作為法定中藥列入我國藥典2005年版中，具有散寒止痛、降逆止嘔、助陽止瀉、疏肝解郁、行氣止痛之功效，頗受人們的關注。

吳茱萸屬的主要化學成分：生物堿類、苦味素類、黃酮類、苯并吡喃酮類、降倍半萜類、揮發油等。主要藥理活性有擴張血管、降壓、強心、止瀉、收縮子宮、殺蟲、抗菌、抗病毒、抗潰瘍、抗膽堿酯酶、抗遺忘癥和抗腫瘤作用。

分別對生吳茱萸和甘草制吳茱萸進行了系統的研究，首先應用HPLC技術分別進行了主要成分的含量測定及組分的確定，其次分別進行了化學成分的提取分離及結構鑒定，從生吳茱萸和甘草制吳茱萸中分離得到一個新化合物(吳茱萸庚堿)。通過斑馬魚法進行抗血管腫瘤活性試驗，顯示一定的抗癌活性(IC₅₀＝10μM)。有望開發成一類新的防治腫瘤生長和轉移的抗癌藥物。

三、發明內容：

本發明公開了一類具有下列母核的吲哚喹唑啉生物堿類化合物，其通式如下：

其中：R為CH₃或8個碳以內的取代基。而所述取代基包括8個碳以內或含N、O、S雜原子的直鏈、支鏈和環狀。

優選的結構式：

化合物1的分子式為：C₁₉H₁₃N₃O，分子量：299。

命名為：吳茱萸庚堿()。

上述生物堿的制備方法，其特征在于以蕓香科(Rutaceae)吳茱萸屬(Evodia)植物為原料，經石油醚脫脂或沒有經石油醚脫脂的原料；用乙醇或甲醇提取；減壓濃縮；加水溶解至混懸液，依次用石油醚(60-90℃)、氯仿、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，或加酸水捏溶至混懸液，酸水用乙酸乙酯或氯仿萃取，萃取后的酸水加氨水堿化，用氯仿或乙酸乙酯萃取，得總生物堿較集中的浸膏，最后堿水調至中性用正丁醇萃取。氯仿或乙酸乙酯萃取部位經反復通過硅膠或球形硅膠、氧化鋁常壓(LC)、低壓(LPLC)和中壓柱層析(MPLC)；SephadexLH-20凝膠柱層析；大孔樹脂D101、AB-8、或HP-20分段柱層析；反相材料ODS中的一種或幾種反復柱層析和重結晶等手段分離純化得到化合物1。

本發明的新化合物及其衍生物可以通過抗血管生成治療癌癥的發生和轉移(IC₅₀＝10μM)。

本發明的新化合物及其衍生物與醫學上可接受的藥用輔料組成藥物制劑用于治療癌癥。可制備的劑型有：片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和注射劑。

四、附圖說明：

以下圖可作為附件材料上報。

圖1、化合物1的IR譜???????????圖2、化合物1的¹H-NMR譜

圖3、化合物1的¹³C-NMR譜???????圖4、化合物1的ESI-MS譜

圖5、化合物1的¹H-¹H?COSY的譜??圖6、化合物1的HSQC譜

圖7、化合物1的HMBC譜

五、具體實施方式：

結合具體實施方式對本發明作進一步說明，但本發明的內容并不僅僅限于所列舉的實施方式。

實施例1.從生吳茱萸中分離和鑒定化合物1