[發明專利]一種米拉貝隆的合成方法

無效

• 申請號: 201310132722.8
• 申請日: 2013-04-17
• 公開（公告）號: CN103193730A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 胡凡;王伸勇;賈新贊;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D277/40
• 分類號: C07D277/40;C07D277/46;C07D277/42
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 張向飛

技術領域

本發明涉及一種米拉貝隆的合成方法，屬于化學藥物合成技術領域。

背景技術

米拉貝隆（Myrbetriq、Mirabegron），是美國食品藥品管理局（FDA）于2012年6月28日批準并用于治療拌急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥（OAB）的藥物。

米拉貝隆的英文名：2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phe?nylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-thiazoleacetamide，化學結構式為：

現有技術中對于米拉貝隆的合成方法主要有以下幾種：

如歐洲發明專利（公開號：EP1440969）與歐洲發明專利（公開號：EP1559427）涉及米拉貝隆的合成方法，所述方法的合成路線如下：

或

然而，上述合成方法存在以下問題：

一、該兩種合成方法同時使用了價格昂貴的甲硼烷-四氫呋喃溶液、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、鈀炭，且1,3-二甲基-2-咪唑啉酮與甲硼烷-四氫呋喃溶液不易回收套用，導致原料與后處理成本增加，不利于工業化大規模生產。

二、該兩種合成方法的第一步需用有毒性的甲苯為溶劑進行重結晶；第二步使用的甲硼烷-四氫呋喃溶液常溫下為液體，有惡臭，對濕敏感，遇水反應劇烈并放出易燃氣體，能形成爆炸性過氧化物，且對眼睛、呼吸系統、皮膚有刺激，對操作人員和生態環境都不利。

三、該兩種合成方法第一步反應完畢后反應液需經過水洗、酸洗、堿洗，鹽水洗滌，重結晶才能得到純品，后處理步驟繁瑣且容易產生大量三廢，同時大量使用了成本高、難以除去的高沸點（沸點為224-226°C）的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮試劑，故該合成方法收率低。

發明內容

本發明針對現有技術所存在的缺陷，提供一種成本低，產品收率高，安全簡便的米拉貝隆合成方法，使該米拉貝隆的合成方法適合大規模工業化生產。

本發明的上述目的可以通過下列技術方案來實現：一種米拉貝隆的合成方法，該方法包括以下步驟：

a、氨基保護：以2-氨基噻唑-5-乙酸為原料，將其與氨基保護劑在溶劑中反應，得到米拉貝隆中間產物A。

b、縮合反應：將上述制得的米拉貝隆中間產物A在縮合劑與縛酸劑的作用下與4-氨基苯乙醇進行縮合反應，得到米拉貝隆中間產物B。

c、氧化反應：將上述制得的米拉貝隆中間產物B加入至溶劑中與氧化劑進行氧化反應，制得米拉貝隆中間產物C。

d、還原胺化同時脫保護基：將上述制得的米拉貝隆中間產物C在還原劑的作用下與（R）-2-氨基-1-苯乙醇反應，同時脫去米拉貝隆中間產物C上的保護基，得到米拉貝隆。

在上述的米拉貝隆的合成方法中，所述的步驟a具體包括如下步驟：將2-氨基噻唑-5-乙酸溶于溶劑，并在該溶劑中加入氨基保護劑形成反應液，攪拌使2-氨基噻唑-5-乙酸與氨基保護劑反應完全，待反應完全后將反應液濃縮、重結晶得米拉貝隆中間產物A。

作為優選，在步驟a中，所述的氨基保護劑為烷氧羰基類氨基保護基、酰基類氨基保護基、烷基類氨基保護基中的一種或多種。

其中，所述的烷氧羰基類氨基保護基為芐氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基中的一種或多種。

所述的酰基類氨基保護基為鄰苯二甲酰基(Pht)、對甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）、鄰（對）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一種或多種。

所述的烷基類氨基保護基為三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基芐基(Dmb)、對甲氧基芐基(PMB)、芐基(Bn)中的一種或多種。

進一步優選，在步驟a中，所述的氨基保護劑為二叔丁基二碳酸酯。該氨基保護基位阻適中，易于脫保護，在反應中引入和脫去簡便，產品的收率高，且在該反應中不會生成副產物。

作為優選，在步驟a中，所述的溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一種或多種。

進一步優選，在步驟a中，所述的溶劑為四氫呋喃、甲醇。四氫呋喃與甲醇相對于其他溶劑，具有沸點低，成本低，在本反應中的后處理簡單易，收率高等優點。

其中，在步驟a中，所述的2-氨基噻唑-5-乙酸與保護基試劑的摩爾比為1:（1～3）。