[發明專利]一種米拉貝隆的合成方法

無效

• 申請號: 201310132722.8
• 申請日: 2013-04-17
• 公開（公告）號: CN103193730A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 胡凡;王伸勇;賈新贊;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D277/40
• 分類號: C07D277/40;C07D277/46;C07D277/42
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 張向飛

1.一種米拉貝隆的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

a、氨基保護：以2-氨基噻唑-5-乙酸為原料，將其與氨基保護劑在溶劑中反應，得到米拉貝隆中間產物A；

b、縮合反應：將上述制得的米拉貝隆中間產物A在縮合劑與縛酸劑的作用下與4-氨基苯乙醇進行縮合反應，得到米拉貝隆中間產物B；

c、氧化反應：將上述制得的米拉貝隆中間產物B加入至溶劑中與氧化劑進行氧化反應，制得米拉貝隆中間產物C；

d、還原胺化同時脫保護基：將上述制得的米拉貝隆中間產物C在還原劑的作用下與（R）-2-氨基-1-苯乙醇反應，同時脫去米拉貝隆中間產物C上的保護基，得到米拉貝隆。

2.根據權利要求1所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟a中，具體包括如下步驟：將2-氨基噻唑-5-乙酸溶于溶劑，并在該溶劑中加入氨基保護劑形成反應液，攪拌使2-氨基噻唑-5-乙酸與氨基保護劑反應完全，待反應完全后將反應液濃縮、重結晶得米拉貝隆中間產物A。

3.根據權利要求1或2所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟a中，所述的氨基保護劑為烷氧羰基類氨基保護基、酰基類氨基保護基、烷基類氨基保護基中的一種或多種；其中，所述的烷氧羰基類氨基保護基為芐氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基中的一種或多種；所述的酰基類氨基保護基為鄰苯二甲酰基(Pht)、對甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）、鄰（對）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一種或多種；所述的烷基類氨基保護基為三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基芐基(Dmb)、對甲氧基芐基(PMB)、芐基(Bn)中的一種或多種。

4.根據權利要求1或2所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟a中，所述的溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一種或多種。

5.根據權利要求1或2所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟b中，具體包括如下步驟：

S1、將米拉貝隆中間產物A和溶劑在20-25℃下攪拌至混合均勻形成混合溶液；

S2、將縮合劑溶于溶劑形成反應液，將反應液在30℃時充分溶解后冷卻至20-25℃，將冷卻后的反應液滴加到步驟S1中的混合溶液中，攪拌至反應完全；

S3、將4-氨基苯乙醇與縛酸劑溶于溶劑形成反應液，將反應液在30℃時充分溶解后冷卻至20-25℃，將冷卻后的反應液滴加到步驟S2中的混合溶液中，在30℃下保溫，繼續攪拌至反應完全；

S4、將步驟S3中反應完全后的反應液冷卻至室溫，邊攪拌邊將0℃的碳酸鉀水溶液滴加到所述反應液中，在0℃下攪拌至析出大量白色固體，再將反應液抽濾得濾餅，將濾餅洗滌、干燥得白色固體為米拉貝隆中間產物B。