[發(fā)明專利]一種米諾環(huán)素的制備方法及其中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310132226.2
• 申請日: 2013-04-16
• 公開（公告）號: CN103387512A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李英富;陳元偉;談平忠
• 申請（專利權(quán)）人: 成都睿智化學(xué)研究有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛(wèi)彬

1.一種米諾環(huán)素的制備方法，其特征在于包含下列步驟：

步驟（1）：在胺類溶劑或者酰胺類溶劑中，在鈀絡(luò)合物的催化下，將去甲基金霉素和二甲胺進行反應(yīng)，制得化合物M-M；

步驟（2）：在包含酸的醇類溶劑中，在催化劑的作用下，將步驟（1）制得的化合物M-M進行加氫脫羥基的反應(yīng)；所述的酸為硫酸，氫溴酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，高氯酸和濃磷酸等中的一種或多種；

M-M

。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述的胺類溶劑為：三乙胺和/或N-甲基嗎啡啉；所述的酰胺類溶劑為：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基丙撐脲中的一種或多種；所述的鈀絡(luò)合物選自四（三苯基膦）鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、雙乙腈二氯化鈀、二氯四氨基鈀、二異丙基咪唑氯化鈀和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀中的一種或多種。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述的反應(yīng)的溫度為-20℃～80℃。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述的醇類溶劑為C₁～C₆的醇類溶劑。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述的催化劑為5%～10%銠碳催化劑；所述的催化劑的用量為化合物M-M的0.05～0.1摩爾當(dāng)量。

6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2）中的工藝參數(shù)如下：加氫溫度：-20℃-100℃，加氫壓力：0.01-6MPa，加氫反應(yīng)時間：3-36小時。

7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2）還包含后處理步驟，所述的后處理包含下列步驟：用XAD系列大孔吸附樹脂的分離柱對反應(yīng)所得的反應(yīng)液進行分離純化，即可。

8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：經(jīng)XAD系列大孔吸附樹脂的分離柱進行純化后，用異丙醇-氨水進行結(jié)晶；所述的結(jié)晶采用冷凍結(jié)晶；所述的冷凍結(jié)晶包括下列步驟：將經(jīng)XAD系列大孔吸附樹脂純化后的產(chǎn)物濃縮，與異丙醇混合，并用氨水將pH調(diào)節(jié)至7.5～8，冷凍，結(jié)晶，過濾即可。

9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的米諾環(huán)素的制備方法包含下列步驟：

第一步、合成7-二甲胺基-6-去甲四環(huán)素，其包括下列步驟：

將鹽酸去甲基金霉素1份，加入到5-10份胺類或者酰胺類溶劑中，加入0.1-0.3份鈀絡(luò)合物，10℃～30℃攪拌溶解；加入0.5-0.8份40%的二甲胺水溶液，在-20℃～80℃下攪拌反應(yīng)4-40小時；用HPLC檢測反應(yīng)液，去甲基金霉素小于2%結(jié)束反應(yīng)；

將上述反應(yīng)液加入到100-150份異丙醇中，攪拌析出固體，-20℃下冷凍放置8～10小時；過濾，-20℃～0℃異丙醇1份洗滌濾餅；濾餅在30℃-40℃下減壓干燥5～10小時，即得到產(chǎn)物7-二甲胺基-6-去甲四環(huán)素；

第二步、合成米諾環(huán)素，其包括下列步驟：

將1份第一步得到的7-二甲胺基-6-去甲四環(huán)素，加入到10-20份醇類溶劑中，加入1-5份酸類；攪拌，在10℃～30℃下溶解后，加入0.05-0.1份的5%-10%銠碳催化劑，真空吸入到高壓釜；氮氣置換三次后，按權(quán)利要求7的加氫工藝參數(shù)加氫；HPLC監(jiān)測反應(yīng)；反應(yīng)到終點后，泄氫氣壓力，氮氣置換三次；放料，過濾回收銠碳，0.5-1份醇類溶劑洗滌濾餅；濾液減壓濃縮，濃縮溫度不超過35℃；濃縮液溶解在10-20份去離子水中，在5～20小時流經(jīng)盛有20-50份XAD系列大孔吸附樹脂的分離柱，然后用20-40份去離子水洗樹脂柱；20-50份甲醇洗脫，收集甲醇液；濃縮甲醇，加入5-10份異丙醇，氨水調(diào)解pH7.5-8；冷凍，-20℃下結(jié)晶8-10小時，過濾，-20℃～0℃的異丙醇洗滌濾餅，減壓烘干。

10.一種化合物M-M；

M-M

。

11.如權(quán)利要求10所述的化合物M-M的制備方法，其包括下列步驟：在胺類溶劑或者酰胺類溶劑中，在鈀絡(luò)合物的催化下，將去甲基金霉素和二甲胺進行如下所示的反應(yīng)，制得化合物M-M；

M-M

其各反應(yīng)條件如權(quán)利要求1～3任一項所述。