[發(fā)明專利]一種米諾環(huán)素的制備方法及其中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310132226.2
• 申請日: 2013-04-16
• 公開（公告）號(hào): CN103387512A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李英富;陳元偉;談平忠
• 申請（專利權(quán)）人: 成都睿智化學(xué)研究有限公司
• 主分類號(hào): C07C237/26
• 分類號(hào): C07C237/26;C07C231/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛(wèi)彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體的涉及一種米諾環(huán)素的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)

米諾環(huán)素，英文名：Minocycline，化學(xué)名：(4S–(4α,4aα,5aα,12aα))-4，7-雙（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺；(4S–(4α,4aα,5aα,12aα))-4,7-Bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarbox-amide。商品名：地美環(huán)素、美滿霉素、康尼。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

Minocycline??MW:457

米諾環(huán)素屬第二代的半合成四環(huán)素類廣譜抗生素，具高效和長效性，在四環(huán)素類抗生素中，本品的抗菌作用較強(qiáng)。抗菌譜與四環(huán)素相近。對革蘭陽性菌包括耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌等和革蘭陰性菌中的淋病耐瑟菌均有很強(qiáng)的作用；對革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；本品對沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。

米諾環(huán)素作用機(jī)制是與核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，阻止肽鏈的延長，從而抑制細(xì)菌或其他病原微生物的蛋白質(zhì)合成。本品系抑菌藥，但在高濃度時(shí)，也具有殺菌作用。

米諾環(huán)素臨床用于因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等病原體引起的感染。

米諾環(huán)素是銷量最大的四環(huán)素類藥物，也是生產(chǎn)替加環(huán)素的關(guān)鍵原料。常常將米諾環(huán)素做成鹽酸鹽或者硫酸鹽來儲(chǔ)藏，銷售和使用。

1、文獻(xiàn)（Journal?of?Organic?Chemistry,1971,vol.36,No.5,p.723～725）報(bào)道了：以山環(huán)素為原料，用硝化方法得到7-硝基山環(huán)素，再還原得到7-氨基山環(huán)素，再用鈀碳加氫與甲醛反應(yīng)得到米諾環(huán)素。該文獻(xiàn)步驟長，收率低，反應(yīng)條件苛刻，且硝化會(huì)產(chǎn)生9位的副產(chǎn)物。

2、美國專利US3403179，用7-偶氮酯山環(huán)素為原料，采用鈀碳加氫與甲醛反應(yīng)得到米諾環(huán)素。該專利使用的原料7-偶氮酯山環(huán)素，須山環(huán)素經(jīng)過兩步反應(yīng)才能得到，步驟長，成本高。

3、現(xiàn)有米諾環(huán)素的生產(chǎn)方法，即法國專利Fr92088方法，用7-偶氮苯磺酸山環(huán)素為原料，采用鈀碳加氫與甲醛反應(yīng)得到米諾環(huán)素。該專利使用的原料7-偶氮苯磺酸山環(huán)素比美國專利US3403179的7-偶氮酯山環(huán)素便宜，但是其原料同樣須山環(huán)素經(jīng)過氯代、偶氮化兩步反應(yīng)才能得到，步驟長，成本也高。

4、美國專利US5202449，用7-氨基山環(huán)素為原料，采用鈀碳加氫與甲醛反應(yīng)得到米諾環(huán)素。該專利使用的原料7-氨基山環(huán)素不容易得到，價(jià)格昂貴。

5、文獻(xiàn)（Journal?of?Organic?Chemistry,2002,vol.67,No.14,p.5025–5027）報(bào)道了：在含氮溶劑中，以7-碘山環(huán)素為原料，與三甲基錫二甲胺反應(yīng)生成米諾環(huán)素。該文獻(xiàn)的原料：7-碘山環(huán)素非常昂貴，三甲基錫二甲胺不穩(wěn)定，制備困難，沒有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。

6、美國專利US2010/305072，用7-氨基山環(huán)素為原料，采用鈀碳加氫與甲醛反應(yīng)得到米諾環(huán)素。該專利做了收率提高的改進(jìn)，但是，使用的原料7-氨基山環(huán)素不容易得到，價(jià)格昂貴。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的米諾環(huán)素的制備方法及其中間體。本發(fā)明的方法原料易得，成本較低，兩步反應(yīng)操作簡單，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，溶劑可回收重復(fù)利用，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種化合物M-M（7-二甲胺基-6-去甲四環(huán)素）；

M-M。

本發(fā)明還提供了一種米諾環(huán)素的制備方法，其包含下列步驟：

步驟（1）：在胺類溶劑或者酰胺類溶劑中，在鈀絡(luò)合物的催化下，將去甲基金霉素和二甲胺進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物M-M；

步驟（2）：在包含酸的醇類溶劑中，在催化劑的作用下，將步驟（1）制得的化合物M-M進(jìn)行加氫脫羥基的反應(yīng)；所述的酸為硫酸，氫溴酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，高氯酸和濃磷酸中的一種或多種；

M-M

。

所述的米諾環(huán)素的制備方法中，步驟（1）反應(yīng)結(jié)束后可不經(jīng)后處理純化，直接進(jìn)行步驟（2）的反應(yīng)。