[發明專利]一種山環素的制備方法

有效

• 申請號: 201310131604.5
• 申請日: 2013-04-16
• 公開（公告）號: CN103387511A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 陳元偉;李英富;談平忠
• 申請（專利權）人: 成都睿智化學研究有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛彬

技術領域

本發明涉及一種山環素的制備方法。

背景技術

山環素（Sancycline），又稱去甲去氧四環素。山環素是合成米諾環素的重要中間體。

英文化學名：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxa?mide。

結構式：

山環素

1、文獻(J.Am.Chem.Soc.,1965,87(4),933-934)報道了用高壓加氫還原去甲基金霉素，可得到山環素，沒有報道收率。

2、美國專利US3019260以去甲基金霉素為原料，用乙醇硫酸體系作溶劑，5%Pd/C催化加氫，直接得到山環素，20-30%的收率。該技術缺點是收率低，成本高。

3、美國專利US2999111以去甲基金霉素為原料，用甲醇作溶劑，5%Pd/C催化加氫，直接得到山環素，能夠達到30%的收率。該技術缺點是收率低，產物純度差。

4、美國專利US3160661以去甲基四環素為原料，用DMF-氫溴酸作溶劑，5%Pd/C催化加氫，產物為山環素，收率：80%。該技術缺點是原料不易得到，成本高。

5、文獻(中國醫藥工業雜志，2008，325-327)報道了用先堿性條件下，用5%Pd/C高壓催化加氫還原去甲基金霉素，得到去甲基四環素后再酸性條件下，用5%Pd/C高壓催化加氫還原得到山環素，兩步收率54%。該技術缺點是收率低，分兩步，操作繁瑣。

6、DE2232900以去甲基金霉素為原料，用甲酸作溶劑，5%Rh/C催化加氫，直接得到山環素，能夠達到70%的收率。該技術缺點是收率低，后處理提純困難。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，為了避免現有制備山環素的方法中操作復雜，反應收率低，成本較高，污染環境，后處理繁瑣以及不適用于工業化生產等缺陷，而提供了一種山環素的制備方法。本發明的制備方法收率高，反應副產物少，純度高，工藝過程簡捷，后處理簡單，溶劑和催化劑能夠回收，環保壓力小，成本低廉，適合于工業化生產。

本發明提供了一種山環素的制備方法，其包括下列步驟：醇和酸的混合溶劑中，氫氣環境下，在催化劑的作用下，將化合物I進行反應，得到化合物II即可；所述的醇為C₁～C₆的醇；所述的酸為硫酸，氫溴酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，高氯酸和重量百分比為85%磷酸中的一種或多種；

所述的C₁～C₆的醇優選甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。所述的醇的用量優選10ml/g酸～50ml/g酸，更優選20ml/g酸～40ml/g酸。所述的混合溶劑的用量可為不影響反應的進行即可，其中，醇優選5ml/g式I化合物～25ml/g式I化合物，更優選7ml/g式I化合物～16ml/g式I化合物。

所述的催化劑可為本領域此類反應的常規催化劑，優選銠碳催化劑。所述的銠碳催化劑優選銠的質量分數為5%～10%的銠碳催化劑。所述的催化劑的用量可為此類反應常規的催化劑的用量，優選為式I化合物摩爾量的0.01～0.10倍，更優選為式I化合物摩爾量的0.01～0.05倍。

本發明的反應的工藝參數較佳的如下：加氫溫度：-20℃～100℃（優選室溫10℃～30℃），加氫壓力：0.01MPa～6MPa（優選1.5MPa～2MPa），加氫反應時間：3～36小時（優選20～24小時）。

本發明中，所述的加氫溫度即指反應溫度。

本發明中，所述反應的進程可采用HPLC進行監控，一般以原料去甲基金霉素小于0.5%結束加氫反應，百分數為HPLC面積歸一法中面積百分數。